Badanie BL-B01D1 + SI-B003 u pacjentek z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub nawrotowym rakiem piersi z przerzutami, HER2-ujemnym

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz dobrowolnie świadomą zgodę i postępuj zgodnie z wymogami protokołu.
2. Wiek: ≥18 lat i ≤75 lat.
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.
4. ECOG 0 lub 1.
5. Pacjenci potwierdzeni patologicznie i/lub cytologicznie, u których nie powiodło się standardowe leczenie lub nie mają dostępu do standardowego leczenia. Pacjenci z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub nawrotowym rakiem piersi z przerzutami HER2-ujemnymi po linii tylnej.
6. Wyrażam zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej (niewybarwionych skrawków (antypoślizgowych)) z miejsc pierwotnych lub przerzutowych w ciągu 2 lat. 10 do 12 wycinków chirurgicznych (o grubości 4–5 μm) lub próbek świeżych tkanek, jeśli pacjent nie jest w stanie ich dostarczyć przez 2 lata. Próbki tkanki nowotworowej od wewnątrz, można przekazać sponsorowi, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia, rejestracja była dozwolona po ocena badacza.
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1; Powiedzmy więc, że zrobiliśmy to przed włączeniem zmian leczonych radioterapią tylko wtedy, gdy po wprowadzeniu zmian mierzalnych radioterapią nastąpił wyraźny postęp choroby w zmianie.

8. Transfuzje krwi, stosowanie jakichkolwiek czynników wzrostu komórek i/lub transfuzje krwi nie były dozwolone w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym w obecności leku płytkowego, poziom czynności narządów musi spełniać następujące kryteria:

   1. Rutyna krwi: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90× 10 9 /l;
   2. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 mL/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta);
   3. Czynność wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL≤1,5 GGN), aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosiło ≤2,5 GGN u wszystkich pacjentów, a AST i ALT wynosiły ≤ u pacjentów z przerzutami do wątroby 5,0 GGN;
   4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5ULN;
   5. brak ciężkiej dysfunkcji serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%;
   6. białkomocz ≤2+ lub ≤1000 mg/24h.
9. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową powróciła do stopnia 1. lub niższego, zgodnie z definicją w NCI-CTCAE v5.0 (przegląd badacza). Obawy dotyczące bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, takich jak podwyższony poziom ALP, hiperurykemia, hiperglikemia itp., a badacze ocenili toksyczność bez ryzyka bezpieczeństwa takie jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 lub obniżone stężenie hemoglobiny, ale z wyjątkiem ≥90 g/l).
10. Test ciążowy należy wykonać w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, które mogą mieć dzieci czyste, lub u kobiet, u których testy ciążowe na moczu muszą dać wynik negatywny i nie mogą być w okresie laktacji; Wszyscy włączeni pacjenci powinni brać udział w całym tygodniu leczenia. Na zakończenie leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu zastosowano odpowiednie mechaniczne środki antykoncepcyjne.

Kryteria wyłączenia:

1. Leki ADC, które otrzymały inhibitory topoizomerazy I (kamptotecyny) jako toksyny drobnocząsteczkowe.
2. Podanie chemioterapii lub chemioterapii w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką fizykoterapii, immunoterapii, ostatecznej radioterapii, poważnego zabiegu chirurgicznego (definicja badacza), terapii celowanej (w tym mniejszych) molekularnych inhibitorów kinazy tyrozynowej) i innych terapia przeciwnowotworowa; Doustne leki fluorouracylowe, takie jak S-1, karboplatyna ekitabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
3. Stosowanie leków immunomodulujących w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanego leku: w tym między innymi tymozyna, interleukina-2, interferon itp.
4. Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo (prednizon > 10 mg/dobę lub inne kortykosteroidy w równoważnych ilościach); Wykluczono wziewne lub miejscowe podawanie hormonów lub otrzymaną fizjologię w przypadku niewydolności nadnerczy. Wykluczono alternatywne dawki terapii hormonalnej.
5. Wykluczono pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym w stopniu ≥3 irAE lub zapaleniem mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym w stopniu ≥2, którzy otrzymali immunoterapię.

6. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub przedsionki stopnia III wymagające interwencji klinicznej Blok komorowy;
   2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet);
   3. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka serca lub w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki implantacja stentu, pomostowanie tętnicy wieńcowej/pomostowania tętnic obwodowych, zastoinowa niewydolność serca zdefiniowana przez New York Heart Association III lub IV, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny.
7. Aktywne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, srebro wymagające leczenia ogólnoustrojowego, łupież, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i zapalenie tarczycy typu Hashimoto, z wyjątkiem cukrzycy typu I, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować jedynie poprzez terapię zastępczą, choroby skóry niewymagające leczenie ogólnoustrojowe (np. bielactwo nabyte, srebro) łupież).
8. Inne nowotwory złośliwe, które postępowały lub wymagały leczenia w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki, takie jak następujące nowotwory zewnętrzne: radykalny rak podstawnokomórkowy skóry, rak kolczystokomórkowy skóry i (lub) radykalny rak in situ.
9. Wywiad lub aktualna historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami, pacjenci z ILD/zapaleniem płuc lub podejrzeniem ILD/zapalenia płuc, których nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych w czasie badania przesiewowego.

10. Przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem należy:

    1. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg)
    3. Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
11. Niestabilna zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagająca interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym w przypadku zdarzeń zakrzepowych, takich jak czop; Wykluczono zakrzepicę związaną z infuzją.

12. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych). Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu (radioterapia lub operacja); pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu, którzy przerwali radioterapię lub operację 28 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznani za stabilnych. Stabilność definiuje się jako spełnienie następujących czterech kryteriów:

    1. stan wolny od napadów przez > 12 tygodni z lekami przeciwpadaczkowymi lub bez nich;
    2. nie ma potrzeby stosowania kortykosteroidów;
    3. stabilny w dwóch kolejnych badaniach MRI (w odstępie co najmniej 4 tygodni);
    4. stabilny i bezobjawowy przez ponad miesiąc po leczeniu.
13. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem z objawami klinicznymi lub wymagającymi wielokrotnego drenażu.
14. Historia alergii na rekombinowane humanizowane przeciwciało lub chimeryczne przeciwciało ludzko-mysie lub jakąkolwiek substancję pomocniczą u pacjentów wrażliwych na BL-B01D1.
15. Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (Allo-HSCT).
16. Dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i HCV-RNA > dolna granica wykrywalności).
17. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i DNA HBV > 500IU/ml lub 2000 kopii/ml Pacjenci z zakażeniem HBV powinni otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia i wyrazić chęć wzięcia udziału w badaniu. Wszyscy pacjenci otrzymywali terapię przeciwwirusową przez cały okres .
18. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.
19. Brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (licząc od czasu podania ostatniej dawki).
20. Osoby, które w przeszłości nadużywały leków psychotropowych i nie mogły rzucić palenia, lub miały zaburzenia psychiczne.
21. Wszelkie inne okoliczności, które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.