Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność BNT314 z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego lub bez niego u pacjentów z nowotworem i złośliwymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć możliwość dobrowolnego wyrażenia świadomej zgody poprzez podpisanie i opatrzenie datą formularza świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
2. Są chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, ograniczeń dotyczących stylu życia i innych wymagań badania. Obejmuje to zdolność zrozumienia i przestrzegania instrukcji związanych z badaniem.
3. Czy w momencie wyrażenia świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
4. Mają mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
5. Mają oczekiwaną długość życia> 3 miesiące.
6. Uzyskać podczas badania przesiewowego wynik statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący 0 lub 1.

7. Mają odpowiednią funkcję krzepnięcia podczas badania przesiewowego, jak określono na podstawie:

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN; chyba, że ​​stosuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe o wartościach mieszczących się w oknie terapeutycznym).
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej ≤1,5 ​​× GGN (chyba że stosowano terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe o wartościach mieszczących się w oknie terapeutycznym).

8. Mają odpowiednią czynność szpiku kostnego/hematologiczną w badaniu przesiewowym, jak określono na podstawie:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10^9/l (≥1500/μl) (pacjenci nie mogą stosować czynnika stymulującego kolonię granulocytów ani czynnika stymulującego kolonię granulocytów i makrofagów w celu osiągnięcia tych poziomów ANC w ciągu ostatnich 7 dni).
   • Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/l (≥100 000/μl).
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Należy udokumentować wszelkie transfuzje krwi dokonane ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

9. Mają odpowiednią czynność wątroby w badaniu przesiewowym, jak określono na podstawie:

   • Bilirubina całkowita (Tbili) ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów ze stężeniem Tbili >1,5 × GGN. Wyjątek dla pacjentów poddawanych monoterapii: Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć Tbili <3 mg/dl i bilirubinę bezpośrednią ≤GGN.
   • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤2,5 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub bez nich.
   • Albumina ≥30 g/L.
10. mieć odpowiednią czynność nerek w badaniu przesiewowym, co określono na podstawie współczynnika filtracji kłębuszkowej ≥45 ml/min/1,73 m^2 zgodnie ze skróconym równaniem Modyfikacja diety w chorobie nerek.
11. Czy trzustka ma odpowiednią czynność podczas badania przesiewowego, jak określono na podstawie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, bez oznak i objawów zapalenia trzustki.
12. Pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu na obecność beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w moczu i surowicy. Pacjentki po menopauzie lub trwale wysterylizowane (potwierdzone dokumentacją medyczną) nie będą uznawane za POCBP i dlatego nie muszą poddawać się testowi ciążowemu.
13. POCBP musi zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji i wymagać od swoich partnerów płci męskiej stosowania prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym, począwszy od wizyty D1, a następnie aż do 120 dni po otrzymaniu ostatniego badanego leku.
14. POCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania, począwszy od wizyty D1, a następnie aż do 120 dni po otrzymaniu ostatniego leczenia objętego badaniem.
15. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie i nie przeszli obustronnej wazektomii lub orchidektomii, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym i wymagać od swoich partnerek stosowania wysoce skutecznej formy antykoncepcji podczas badania, począwszy od wizyty D1 i później do 120 dni po otrzymaniu ostatniego badanego leku.
16. Mężczyźni muszą wyrazić chęć powstrzymania się od dawstwa nasienia, począwszy od wizyty D1 i później aż do 120 dni (jeden cykl nasienia) po otrzymaniu ostatniego badanego leku.
17. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony zaawansowany złośliwy nowotwór lity, po progresji choroby w trakcie lub po standardowym leczeniu lub nie tolerować standardowego leczenia lub nie kwalifikować się do leczenia standardowego (tylko w przypadku części dotyczącej zwiększania dawki w monoterapii).

Kryteria włączenia specyficzne dla wybranych wskazań do leczenia nowotworu mogą mieć zastosowanie wyłącznie w przypadku części badania dotyczącej terapii skojarzonej SRI i zwiększania dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których występują niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi:

   • Trwające lub aktywne zakażenie wymagające leczenia lekiem przeciwinfekcyjnym podanym w okresie krótszym niż dwa tygodnie przed pierwszą dawką.
   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association), niestabilna dławica piersiowa lub objawowa nieleczona arytmia serca. Dozwolone będą leczone i/lub bezobjawowe zaburzenia rytmu serca/migotanie przedsionków.
   • Zakrzepica tętnicza lub zatorowość płucna w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mm Hg, pomimo optymalnego leczenia.
   • Wydłużony odstęp QTc na początku badania wynoszący ≥470 milisekund przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fridericii.
   • Trwające lub niedawne (w ciągu jednego roku od badania przesiewowego) dowody na istotną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, co może sugerować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (irAE).
   • Historia irAE stopnia 3. lub wyższego, które doprowadziły do ​​przerwania leczenia inhibitorem punktu kontrolnego. Pacjenta, u którego wystąpiły irAE poniżej 3. stopnia, które doprowadziły do ​​przerwania leczenia, należy omówić ze sponsorem. Można również omówić irAE stopnia 3, które całkowicie wyzdrowiało.
   • Przewlekła choroba wątroby w wywiadzie (np. alkoholowe lub niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zapalenie wątroby związane z narkotykami lub autoimmunologiczne) lub oznaki marskości wątroby.
   • Wykluczona zostanie historia nieleczonych wewnątrzmózgowych malformacji tętniczo-żylnych (zastawek), nieleczonego tętniaka mózgu, ucisku rdzenia kręgowego (z powodu choroby), rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub udaru.
   • Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki o dowolnej etiologii w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
   • Dowody na śródmiąższową chorobę płuc.
   • Trwające zapalenie płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie wymagające stosowania sterydów.
   • Przejściowy atak niedokrwienny występujący w okresie krótszym niż miesiąc przed badaniem przesiewowym zostanie wykluczony.
   • Historia przerzutów do mózgu/ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z nowo zidentyfikowanymi lub znanymi niestabilnymi lub objawowymi przerzutami do OUN zostaną wykluczeni. Do badania dopuszcza się pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że zmiany są stabilne radiologicznie (tj. bez cech progresji) przez co najmniej 28 dni w powtarzanym badaniu obrazowym, przy czym ostatnie obrazowanie wykonano maksymalnie 6 tygodni przed pierwszym cyklem, dniem 1.
   • Poważne, niegojące się rany, owrzodzenia skóry (dowolnego stopnia) lub złamania kości zostaną wykluczone.
   • Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza byłoby przeciwwskazaniem do udziału pacjenta w tym badaniu klinicznym (np. ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne zapalenie wątroby). Znane pierwotne niedobory odporności, komórkowe (np. zespół DiGeorge'a, ciężki złożony niedobór odporności z ujemnym limfocytem T [SCID] lub złożone niedobory odporności z limfocytów T i B (np. SCID bez limfocytów T i B, zespół Wiskotta Aldricha, ataksja-teleangiektazja, pospolity zmienny niedobór odporności).
   • Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podpisaniem ICF, chyba że w opinii badacza nastąpi całkowity powrót do zdrowia po operacji.

2. Wcześniejsza terapia:

   • Radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem BNT314. Radioterapia paliatywna będzie dozwolona, ​​ale nie będzie ukierunkowana na zmiany chorobowe.
   • Dowolny zabieg ukierunkowany na cząsteczkę adhezji komórek nabłonkowych lub 4-1BB.
   • Leczenie lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 4 tygodni lub w przypadku terapii ogólnoustrojowych po co najmniej pięciu okresach półtrwania leku, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, przed podaniem badanego leku.
   • Pacjent otrzymał jakikolwiek badany środek (w tym badane szczepionki) lub stosował inwazyjny badany wyrób medyczny w ciągu 28 dni przed planowaną pierwszą dawką BNT314 lub jest obecnie zapisany do badania interwencyjnego. Pacjenci będący w fazie kontrolnej badania interwencyjnego mogą wziąć udział w badaniu, jeśli nie otrzymali badanego środka w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) pierwszej dawki BNT314.
   • Stan pacjenta wymaga leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki BNT314. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępcze nadnerczy lub przysadki mózgowej w dawce równoważnej prednizonu w dawce >10 mg na dobę są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
   • Pacjent otrzymał wsparcie w postaci granulocytów lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów/makrofagów (G-CSF/GM-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem BNT314 lub jest przewlekle zależny od transfuzji; G-CSF i inne czynniki krwiotwórcze można stosować w leczeniu ostrej toksyczności (takiej jak gorączka neutropeniczna) lub profilaktycznie, jeśli jest to klinicznie wskazane, według uznania badacza.
   • Otrzymał jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
3. Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (określany jako pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B), wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
4. Każdy pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C (określany jako pozytywny na obecność przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C), wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
5. Znane uzależnienie od alkoholu w ciągu 6 miesięcy od włączenia do tego badania.
6. Planowane włączenie do innego badania IMP, począwszy od wizyty D1 i w sposób ciągły aż do ostatniej zaplanowanej wizyty w tym badaniu.
7. Mają problemy zdrowotne, psychiczne lub społeczne, które zdaniem badacza mogą zagrozić ich dobremu samopoczuciu w przypadku udziału w badaniu lub które mogą uniemożliwić, ograniczyć lub zmylić określone w protokole oceny lub procedury, lub które mogą mieć wpływ na przestrzeganie zaleceń zgodnie z wymaganiami opisanymi w protokole.
8. Podlegają okresom wykluczenia z innego badania doświadczalnego.
9. Czy osoby bezbronne w rozumieniu definicji E6 Międzynarodowej Rady Harmonizacji, tj. osoby, na których chęć udziału w badaniu klinicznym mogą w niewłaściwy sposób wpłynąć oczekiwania, uzasadnione lub nie, korzyści związanych z uczestnictwem lub odwetowej reakcji ze strony wyższego szczebla członków hierarchii w przypadku odmowy udziału.