Terapia wziewna NO w dużych dawkach w zapobieganiu szpitalnemu zapaleniu płuc po operacji kardiochirurgicznej z użyciem CPB

Szpitalne zapalenie płuc po operacji serca z bajpasem krążeniowo-płucnym. Szpitalne zapalenie płuc (NP) jest jednym z najczęstszych powikłań kardiochirurgii z bajpasem krążeniowo-oddechowym (CPB), jego częstość według różnych źródeł waha się od 2 do 10%. Powikłaniu temu towarzyszy większa śmiertelność (0,7-4% u chorych bez zapalenia płuc vs 25,1-28,2% u chorych z zapaleniem płuc), wydłużenie pobytu w szpitalu i zwiększone koszty ekonomiczne.

W retrospektywnej analizie historii chorób pacjentów operowanych metodą CPB za lata 2020, 2021 i 2022 zidentyfikowano 3 główne czynniki ryzyka rozwoju NP w okresie pooperacyjnym: czas CPB ≥ 96 minut, czas trwania wentylacji mechanicznej ≥ 14 godzin, oraz obecność migotania przedsionków (AF) przed operacją.

CHARAKTER BADANIA W odniesieniu do procedur medycznych badanie to ma charakter obserwacyjny. Badanie i leczenie pacjentów będzie prowadzone zgodnie z zatwierdzonymi standardami opieki medycznej w zakresie poszczególnych chorób. W ramach tego badania nie będą przeprowadzane eksperymentalne ani niezarejestrowane (niedopuszczone do stosowania) procedury medyczne lub diagnostyczne na terytorium Federacji Rosyjskiej.

TYP BADANIA Badanie jednoośrodkowe, prospektywne, z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane, w grupach równoległych.

CELE STUDIÓW

CEL GŁÓWNY Sprawdzenie hipotezy, że wdychanie NO 200 ppm zapobiega rozwojowi NP u pacjentów z grupy ryzyka po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CPB.

CELE DODATKOWE

1. Sprawdzenie hipotezy, że inhalacja NO 200 ppm dwa razy dziennie przez 30 minut przez 5 dni jest bezpieczna dla pacjentów.
2. Porównanie poziomu reagentów ostrej fazy i ich dynamiki w grupie głównej i kontrolnej

UZASADNIENIE RANDOMIZACJI Obecnie nie ma przekonujących dowodów na korzyści lub szkody wynikające ze stosowania wziewnego NO w ramach profilaktyki NP po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CPB. Zatem nie ma powodu sądzić, że randomizacja do grup badawczych stwarza dodatkowe ryzyko/korzyści dla pacjentów. Niezależnie jednak od wyników randomizacji, decyzja o możliwości profilaktycznego wdychania NO po operacji kardiochirurgicznej w każdym przypadku będzie podejmowana przez specjalną komisję lekarską złożoną z kardiochirurga, anestezjologa i kardiologa, niezwłocznie po zakwalifikowaniu pacjenta do Kliniki badanie.

RANDOMIZACJA PACJENTÓW Pacjenci kwalifikujący się do tego badania zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej (grupa NO) i grupy kontrolnej w stosunku 1:1 zgodnie z sekwencją randomizacji wygenerowaną przez program komputerowy z liczbami losowymi przez 20 osób w każdej grupie.

Pacjenci zostaną randomizowani natychmiast po badaniu przesiewowym i podpisaniu świadomej zgody. Pacjenci w obu grupach nie otrzymają NO poza protokołem badania do czasu wypisania ze szpitala. Randomizacja pacjentów zostanie przeprowadzona przez niezaślepionego badacza dostarczania NO, który nie jest zaangażowany w kliniczne leczenie pacjenta i ocenę wyników leczenia. Pacjenci z grupy interwencyjnej będą otrzymywać wziewną terapię NO w dawce 200 ppm 2 razy dziennie przez 5 dni lub do czasu wykrycia zapalenia płuc. W grupie kontrolnej zamiast wziewnej terapii NO pacjenci zostaną poddani „leczeniu pozorowanemu”: podczas interwencji zostanie zastosowany podobny sprzęt i protokół obserwacji jak w grupie głównej, z tym że NO nie będzie dodawany do dostarczanej mieszaniny gazowej.

ZAŚLEPANIE Systemy zasilania gazem będą wyglądać tak samo dla pacjentów zarówno z grupy NO, jak i grupy kontrolnej. Pacjenci, lekarze prowadzący, badacze i inni specjaliści zaangażowani w interpretację wyników nie będą świadomi charakteru terapii aż do zakończenia badania. Lekarz prowadzący badanie odpowiedzialny za dostawę i monitorowanie badanego gazu pozostanie niezaślepiony i będzie odpowiedzialny za zaślepianie systemów dostarczania gazu, monitorowanie i zabezpieczanie dostawy oraz utrzymywanie kodów randomizacyjnych. Kody losowe zostaną zapieczętowane w nieprzezroczystych kopertach z kolejnymi numerami. Kolejne numery kopert będą służyć jako numery randomizacji, które zostaną zapisane w formularzu raportu przypadku pacjenta (CRF) i wykorzystane w razie potrzeby, na przykład w celu leczenia powikłań.

SCHEMAT DAWKOWANIA I CZAS TRWANIA LECZENIA

Przy wyborze dawki i czasu ekspozycji na NO klinicyści powinni kierować się 2 podstawowymi zasadami:

1. Stosowana dawka NO i czas jego ekspozycji muszą być bezpieczne dla pacjentów;
2. Stosowana dawka NO i czas jego ekspozycji muszą być wystarczające, aby zapewnić potencjalne skutki zapobiegawcze.

Nie opracowano obecnie wytycznych dotyczących dawkowania NO w profilaktyce zapalenia płuc po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CPB, jednakże istnieją obszerne dane z badań eksperymentalnych i klinicznych wskazujące na potencjalną skuteczność gazu o stężeniu 200 ppm i czasie ekspozycji 30 minut, co zostaną wdrożone w badaniu.

Bezpieczeństwo stosowania NO u ludzi w dawkach 160-200 ppm przez 15-30 minut 2 do 5 razy dziennie zostało wykazane w szeregu badań klinicznych, w tym u kobiet w ciąży i noworodków. Wykazano brak toksycznego działania NO w dawce 200 ppm na hodowane fibroblasty skóry, monocyty, makrofagi i nabłonek płuc. Większość badaczy podkreśla skuteczność przerywanej, wielokrotnej terapii NO w dużych dawkach (160-200 ppm), przy średnim czasie trwania każdej inhalacji wynoszącym 30 minut.

BRAK PORODU Po sprawdzeniu i podpisaniu świadomej zgody pacjentki zostaną losowo przydzielone do jednej z grup badawczych: grupy kontrolnej z leczeniem pozorowanym i grupy badawczej, w której uczestnicy będą otrzymywać inhalację NO 200 ppm przez 30 minut dwa razy dziennie przez 5 dni po ekstubacji i przeniesieniu z oddziału intensywnej terapii. ŻADNA dostawa nie będzie realizowana w obwodzie półotwartym.

Źródłem NO jest certyfikowane urządzenie, które bezpośrednio podczas terapii syntetyzuje NO z powietrza atmosferycznego metodą syntezy plazmowo-chemicznej. Linia zasilająca badany gaz jest wbudowana w linię zasilającą gaz nośny (powietrze atmosferyczne), którego przepływ zapewnia sprężarka o maksymalnym przepływie 18 l/min z możliwością regulacji. Przepływ gazu nośnego i szybkość syntezy NO zostaną dostosowane automatycznie, tak aby stężenie NO osiągnęło maksymalnie 200 ppm. Następnie mieszanina gazów trafia do 3-litrowego worka zbiorczego, skąd pacjent aktywnie ją wdycha. Aby oddzielić część wdechową i wydechową, w obwodzie znajdują się zawory wdechowe i wydechowe. Aby zapewnić szczelne połączenie obwodu i dróg oddechowych pacjenta, stosowane będą maski anestezjologiczne z poduszką powietrzną o odpowiednim rozmiarze. Gaz jest pobierany w sposób ciągły z bliższego końca części wdechowej obwodu w celu określenia w nim stężenia NO i NO2.

Poziom MetHb podczas wdychania NO będzie szacowany w sposób ciągły przy użyciu obwodowego pulsoksymetru z funkcją frakcyjnej saturacji. Podczas terapii NO poziom MetHb będzie utrzymywany na poziomie <5%.

NO ulega reakcji chemicznej, tworząc NO2, który jest niezwykle toksycznym gazem i może powodować zapalenie dróg oddechowych i uszkodzenie tkanki płuc. Badanie to reguluje kontrolę i utrzymanie poziomu wdychanego NO2 poniżej 3 ppm.

Podczas terapii NO funkcje życiowe i bezpieczeństwo zostaną ocenione bezpośrednio przed rozpoczęciem sesji, po 15 minutach NO i po jej zakończeniu (tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów, nasycenie tlenem, MetHb).

Ponadto, w ramach eksploracyjnego badania punktu końcowego, stężenie NO w wydychanym powietrzu będzie mierzone bezpośrednio przed i po inhalacji, 10 i 20 minut po zakończeniu inhalacji.

Pacjenci z grupy kontrolnej zostaną poddani leczeniu pozorowanemu, którego algorytm działania jest podobny do inhalacji w grupie głównej, z tą różnicą, że do mieszaniny gazów nie będzie dodawany NO.

PODSUMOWANIE ZNANYCH I POTENCJALNYCH RYZYK ORAZ KORZYŚCI NIETERAPII NO ulega reakcji chemicznej, w wyniku której powstaje NO2. NO2 jest niezwykle toksycznym gazem, który może powodować zapalenie dróg oddechowych i uszkodzenie tkanki płuc. Obecnie stosowane protokoły wymagają, aby podczas terapii NO poziom wdychanego NO2 utrzymywał się na poziomie poniżej 3 ppm. Szybkość powstawania NO2 zależy od stężenia NO i O2 we wdychanej mieszaninie gaz-powietrze. Fakt ten jest istotny: należy unikać źródeł o wysokim stężeniu NO; NO i frakcję wdechową O2 (FiO2) należy stosować w minimalnych, klinicznie akceptowalnych dawkach. Podczas testów laboratoryjnych układu podawania stężenie NO2 nie przekroczyło 3 ppm przy podawaniu 200 ppm NO na tle FiO2 = 100% (ze względu na zastosowanie sorbentu chemicznego), jednakże minimalna wystarczająca frakcja wdechowa O2 będzie należy wykorzystać podczas prowadzenia badania. NO utlenia hemoglobinę (Hb) (Fe+2) do (MetHb) (Fe+3), która nie jest w stanie transportować i uwalniać tlenu do tkanki, co może powodować niedotlenienie tkanek. Sinicę obserwuje się, gdy poziom MetHb zbliża się do 15–20%. Instytucjonalna Komisja Rewizyjna tego badania zaleciła monitorowanie i utrzymywanie poziomów MetHb poniżej 5% całkowitego stężenia hemoglobiny. Poziom MetHb będzie stale monitorowany za pomocą obwodowego pulsoksymetru z możliwością pomiaru frakcyjnego nasycenia (nieinwazyjna pulsoksymetria). Jeśli poziom MetHb przekroczy 5% całkowitego stężenia Hb, dostarczanie NO zostanie zatrzymane. Wzrost poziomu MetHb > 30% jako krytyczny przypadek w badaniu wymaga dożylnego podania błękitu metylenowego w stężeniu 0,1-0,2 ml/kg 1% roztworu (1-2 mg/kg).

Po zrekrutowaniu połowy pacjentów i przeprowadzeniu wstępnej analizy statystycznej zostanie przedstawiony raport dotyczący możliwych powikłań związanych z potencjalnie negatywnym działaniem NO.

OCENA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ Ocena skuteczności klinicznej zostanie dokonana na podstawie częstości występowania NP u uczestników badanych grup.

OCENA LABORATORYJNA Wydajność laboratorium będzie oceniana na podstawie dynamiki poziomu leukocytów i CRP.

OCENA SPRAWNOŚCI INSTRUMENTU Sprawność przyrządu będzie oceniana na podstawie dynamiki wskaźnika S/F i krzywej temperatury.

OKRES OBSERWACJI Monitorowanie pacjentów i rejestracja danych z badań będzie prowadzone do chwili wypisu ze szpitala. Przewidywana długość pobytu w szpitalu po niepowikłanej operacji kardiochirurgicznej wyniesie około 2 tygodni.

Jeżeli w okresie okołooperacyjnym wystąpią powikłania, pacjenci będą monitorowani do czasu ustąpienia/stabilizacji zdarzenia.