Badanie terapii suplementacyjnej w autyzmie i odpowiedzi na leczenie (START)

UZASADNIENIE BIEŻĄCEGO BADANIA

Głównym celem niniejszego badania jest zajęcie się główną niezaspokojoną potrzebą kliniczną osób z autyzmem poziomu 1 ze współistniejącymi objawami lękowymi i/lub depresyjnymi, w odniesieniu do stanu wrażliwości psychicznej, który nie odpowiada konwencjonalnym podejściu psychofarmakologicznym. W związku z tym przeprowadzimy zainicjowane przez badacza badanie weryfikujące koncepcję (badanie pilotażowe fazy 2), którego celem będzie zbadanie:

(i) zdolność palmitoiloetanoloamidu (PEA) do łagodzenia objawów zaburzeń psychicznych (tj. lęku i/lub depresji) u osób z autyzmem w stopniu 1; (ii) bezpieczeństwo i tolerancja PEA; (iii) Biologiczne podstawy efektu PEA.

CELE PRÓBY

Oceniać:

(i) Możliwość identyfikacji i wyrażenia zgody na udział autystycznych ochotników poziomu 1 w badaniu z PEA; (ii) Skuteczność PEA w łagodzeniu objawów lękowych i/lub depresyjnych u osób z autyzmem poziomu 1; (iii) Czy długotrwałe leczenie PEA jest dobrze tolerowane przez osoby z autyzmem w stopniu 1 przez okres co najmniej 12 tygodni; (iv) Mechanizmy biologiczne leżące u podstaw korzystnych efektów PEA u osób z autyzmem poziomu 1 (np. modulacja układu endokannabinoidowego (eCB), odpowiedź immunologiczna, metaboliczny odcisk palca, skład mikrobiomu jelitowego).

2.1. Cel (i) Pytania dotyczące wykonalności

W ciągu pierwszych 12 miesięcy od pierwszego rekrutacji pacjenta ocenimy, czy:

(i) Co najmniej 20 kwalifikujących się ochotników wyraziło zgodę na włączenie do badania; (ii) Co najmniej 80% włączonych pacjentów ukończyło 12-tygodniową obserwację; Punkty końcowe wykonalności (i) liczba podmiotów wyrażających zgodę; (ii) Proporcja uczestników, którzy ukończyli 12-tygodniową obserwację.

2.2. Cel (ii) Pytania badawcze

Naszym głównym pytaniem w badaniach klinicznych jest to, czy PEA dodano do zwykłego leczenia (TAU) u osób z autyzmem poziomu 1:

(i) Poprawia cierpienie psychiczne (tj. objawy lękowe i depresyjne) w stopniu wpływającym na poziom samowystarczalności;

Nasze drugorzędne pytania z badań klinicznych dotyczą tego, czy PEA dodano do TAU u osób z autyzmem poziomu 1:

(ii) Zmniejsza intensywność objawów lękowych i/lub depresyjnych, ze szczególnym uwzględnieniem subdomen somatyzacji, lęku i depresji; (iii) Poprawia funkcjonowanie interpersonalne i neurokognitywne. Pierwszorzędowe punkty końcowe Ocena ogólnej poprawy w zakresie nasilenia objawów i stresu psychicznego związanego z autyzmem za pomocą Global Score Index (GSI) skali SCL-90-R.

Drugorzędowe punkty końcowe (i) Wpływ na poziom autonomii osobistej mierzony za pomocą całkowitego wyniku WHODAS 2.0.

(ii) Nasilenie objawów lękowych oceniane za pomocą Szpitalnej Skali Lęku i Depresji (HADS) oraz podskal somatyzacji, lęku i depresji SCL-90-R; (iii) Nasilenie funkcjonowania neurokognitywnego i interpersonalnego oceniane przy użyciu poddomen 1 „działania poznawcze” i 4 „relacje międzyludzkie” WHODAS 2.0.

Wszystkie punkty końcowe 12-tygodniowego badania klinicznego zostaną ocenione poprzez porównanie wizyt kontrolnych (FUP) i stanu wyjściowego. W przypadku uczestników kontynuujących 24-tygodniową fazę przedłużenia, zmiana (wizyta FUP minus wartość wyjściowa) w nasileniu objawów i cierpieniu psychicznym związanym z autyzmem mierzonych za pomocą GSI SCL-90-R oraz wpływ na poziom autonomii osobistej mierzony za pomocą całkowity wynik WHODAS 2.0 zostanie porównany z grupą osób chcących zaprzestać stosowania PEA i kontynuować TAU.

2.3. Cel (iii) Pytania dotyczące bezpieczeństwa Ocenimy, czy długotrwałe leczenie PEA jest dobrze tolerowane i powoduje minimalne skutki uboczne.

Punkty końcowe bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych w okresie badania, mierzona przy użyciu skali oceny skutków ubocznych UKU.

UCZESTNICY 4.1. Wybór uczestników Proponowane jednoośrodkowe badanie będzie obejmować uniwersytecką placówkę badań klinicznych we Włoszech. Uczestnicy zostaną zapisani do wewnętrznego pilotażu, który przejdzie do otwartego badania. Badacze zajmujący się badaniem zwrócą się do ochotników, którzy wyrażą zainteresowanie badaniem i zostaną zidentyfikowani przez zespoły kliniczne jako osoby z autyzmem stopnia 1 ze współistniejącymi objawami lękowymi i/lub depresyjnymi, którzy otrzymają arkusz informacyjny dla pacjenta. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną zaproszone na wizytę przesiewową.

4.2. Heterogeniczność zaburzeń ze spektrum autyzmu ASD obejmuje trzy podgrupy pacjentów w zależności od nasilenia objawów, których klasyfikacja opiera się na upośledzeniu komunikacji społecznej i ograniczonych, powtarzalnych wzorcach zachowań: (i) Poziom 1 „Potrzebne jest wsparcie”, (ii) Poziom 2 „ Potrzebne jest znaczące wsparcie”, (iii) Poziom 3 „Potrzebne jest bardzo znaczące wsparcie, bardzo znaczące wsparcie”. Ponieważ niniejsze badanie miało na celu ocenę wpływu PEA na stany kruche psychicznie z ingerencją w globalne funkcjonowanie osób autystycznych, skupimy się na osobach z poziomem nasilenia 1, bardziej dotkniętych objawami depresyjnymi i lękowymi niż osoby autystyczne z wyższym poziomem nasilenia upośledzenie, wymagające priorytetyzacji tych objawów w porównaniu z objawami podstawowymi. Objawy stresu psychicznego u osób z ASD, poniżej progu kryteriów klinicznych pozwalających na rozpoznanie pełnoobjawowego zaburzenia psychicznego i niewymagające wprowadzenia konwencjonalnych leków psychotropowych, często jednak zasługują na interwencję mającą na celu poprawę ich dobrego samopoczucia.

INTERWENCJA 5.1. Trial Medication Doustny palmitoiloetanoloamid (PEA; 600 mg dziennie) w postaci tabletek. PEA będzie pozyskiwany przez firmę farmaceutyczną działającą w warunkach dobrej praktyki produkcyjnej, posiadającą odpowiednią certyfikację. Informacje prezentowane na etykietach PEA będą zgodne z obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi.

5.2. Schemat dawkowania PEA należy przyjmować doustnie raz dziennie (600 mg na dzień) w porze posiłku podczas 12-tygodniowej początkowej fazy badania. Podczas 24-tygodniowej fazy przedłużenia badania, badany lek należy przyjmować od jednego razu do dwóch razy dziennie (600–1200 mg na dzień), w oparciu o ocenę kliniczną uzyskanej dotychczas poprawy, w porze posiłku. Każdy uczestnik zostanie poddany leczeniu PEA maksymalnie przez 36 tygodni. Informacje prezentowane na etykietach PEA będą zgodne z obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi.

5.3. Zagrożenia związane z lekami Będąc suplementem diety/nutraceutykiem, PEA można kupić w aptekach bez recepty. Chociaż nie można wykluczyć nieznanego ryzyka, nie udokumentowano poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym przedawkowania.

5.4. Do wydawania badanego produktu można wykorzystać recepty specyficzne dla badania. Badany lek może być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy, którzy wyraźnie zaznaczyli tę rolę w dzienniku delegacji badania. Leki mogą odbierać wyłącznie osoby wyznaczone przez głównego badacza (PI). Jedynie PEA dostarczony do tego badania może zostać wydany na podstawie recepty dotyczącej konkretnego badania. Prowadzona będzie pełna ewidencja odpowiedzialności obejmująca rejestrację partii, daty ważności, osób wydających/sprawdzających receptę, ilości i daty zwrotów leków, pustych opakowań. Nic nie zostanie zniszczone bez zgody PI.

5.5. Przechowywanie badanego leku PEA będzie przechowywany w temperaturze pokojowej (< 25°C) i nie będzie przechowywany w lodówce, zgodnie z lokalnymi przepisami. Będzie przechowywany w bezpiecznym miejscu, z dala od innych zabiegów i wyraźnie oznaczony na potrzeby tego badania.

Usunięcie badanego leku po upływie terminu ważności/po zakończeniu badania i zniszczenie 5.6. Data ważności będzie zawsze podana na leku badanym. Badany lek po upływie terminu ważności nie zostanie wydany i będzie na bieżąco niszczony, pod warunkiem uzyskania zezwolenia.

5.7. Wycofanie uczestników Zgodnie z Deklaracją Helsińską wszyscy uczestnicy będą mieli prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny i bez uszczerbku dla ich przyszłej opieki medycznej, o czym zostaną o tym poinformowani przed wyrażeniem zgody. Wycofanie się uczestnika zostanie omówione jedynie w kontekście zaprzestania leczenia objętego badaniem i kontynuowania wizyt kontrolnych. Jeżeli pacjent zażąda całkowitego wycofania się z badania, decyzja zostanie uszanowana. Dołożymy wszelkich starań, aby ustalić przyczynę przerwania udziału w programie, mimo że uczestnicy nie będą zobowiązani do składania jakichkolwiek wyjaśnień. Już zebrane dane zostaną zachowane i uwzględnione w ostatecznej analizie. Sam badacz może również wycofać uczestników z różnych powodów, w tym między innymi z następujących powodów: naruszenie protokołu, współistniejąca choroba, zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane, podejrzenie niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, przyczyny administracyjne, udział w badaniu mający wpływ na ich trwające opieki, objawowe pogorszenie. W tym drugim przypadku uczestnicy będą objęci tym samym harmonogramem ocen badawczych, co ci, którzy kontynuują badanie, aż do zakończenia 12-tygodniowego okresu obserwacji lub do momentu wystąpienia u nich wyraźnych zaburzeń psychicznych (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). W przypadku osób autystycznych, u których wystąpi progresja do pełnoobjawowego zaburzenia psychicznego, zostaną one opuszczone z udziału w badaniu, uznane za niepowodzenie leczenia i będą oceniane pod kątem bezpieczeństwa jedynie do czasu zakończenia 12-tygodniowego okresu obserwacji.

5.8. Zgodność pacjenta Podczas wizyt FUP 1, 2, 3 i 4 będzie przeprowadzane liczenie pigułek w celu oceny przestrzegania leczenia PEA. Uczestnicy zostaną uznani za spełniających wymagania, jeśli liczba tabletek będzie większa niż 50% oczekiwanej liczby pobranych tabletek. Uczestnicy, których zdefiniowano jako nieprzestrzegających zaleceń lekarskich, zostaną zakodowani jako osoby naruszające protokół.

5.9. Jednoczesne leki Na podstawie historii klinicznej uczestników, jednoczesne zapotrzebowanie na leki psychotropowe stanowi kryterium wykluczenia z badania, z wyjątkiem pacjentów poddawanych monoterapii selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (co najmniej 8 miesięcy). Pacjenci wymagający kontynuacji leczenia innymi klasami leków psychotropowych w fazie leczenia mogą zostać wycofani z badania przez PI. Dozwolone może być bardzo krótkotrwałe leczenie lekami doraźnymi o ugruntowanym działaniu uspokajającym lub uspokajającym (np. benzodiazepinami) w trakcie badania. W trakcie badania badacze mogą przepisać wszelkie inne towarzyszące leki lub terapie uznane za niezbędne do zapewnienia odpowiedniej opieki wspomagającej. Prowadzony będzie rejestr zawierający listę wszystkich jednocześnie przyjmowanych leków w fazie leczenia.

OCENY WIZYT

Przeprowadzone zostaną następujące oceny wizytacyjne:

6.1. Pierwsza wizyta przesiewowa Odbędzie się ona około tydzień przed drugą wizytą przesiewową i dwa do trzech tygodni przed wizytą wyjściową. W pierwszej kolejności uzyskana zostanie świadoma zgoda od osób chcących wziąć udział w badaniu. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną następnie poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia z badania oraz zbiorą informacje na temat ich historii medycznej. Osoby spełniające kryteria zostaną zrekrutowane przez zatrudnionych lub oddelegowanych badaczy. Ponadto od wszystkich uczestników badania przesiewowego zostanie uzyskana zgoda na pobranie próbek osocza/surowicy/moczu/kału do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych, endokannabinoidowych, immunologicznych, metabolicznych i mikrobiomu jelitowego. Wymagana będzie zgoda na analizę danych z badań przesiewowych, a także na długoterminową obserwację wykraczającą poza wyniki badania oraz na powiązanie danych uczestników z rutynowo zbieranymi źródłami danych, takimi jak statystyki epizodów szpitalnych i dokumentacja lekarza pierwszego kontaktu.

6.2. Druga wizyta przesiewowa Odbędzie się ona na jeden do dwóch tygodni przed wizytą wyjściową. Zostaną pobrane bezpieczne próbki krwi i moczu (do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych), zostanie zarejestrowane badanie fizykalne i parametry życiowe.

6.3. Wizyta wyjściowa (dzień 0) Po pomyślnym zakończeniu badań przesiewowych, pomiary wyjściowe (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), zostanie pobrane badanie fizykalne, próbki krwi i kału na obecność endokannabinomu (eCBome), analizy immunologiczne, metaboliczne i mikroflory jelitowej. Uczestnikom zostanie przepisany PEA i leki zostaną wydane. Ocenione zostaną także skutki uboczne, korzystając ze skali oceny skutków ubocznych UKU.

6.4. Wizyta 1 FUP (tydzień 4 ± 7 dni, około 28. dzień) Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 1. miesiącu i będzie obejmować pobieranie próbek krwi i kału do analizy eCBome, odporności, metabolizmu i mikrobioty jelitowej, monitorowania przestrzegania zaleceń i skutków ubocznych [39] , zdarzeń niepożądanych i wydawania badanego leku.

6,5. Wizyta 2 FUP (tydzień 12 ± 14 dni, około 84. dzień) Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 3. miesiącu i będzie obejmować pomiary kliniczne (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), badanie fizykalne, bezpieczne próbki krwi i moczu, pobieranie krwi i kału do celów eCBome, analizy immunologiczne, metaboliczne i mikroflory jelitowej, monitorowanie przestrzegania zaleceń, działania niepożądane i zdarzenia niepożądane oraz wydawanie badanego leku.

6.6. Wizyta 3 FUP (tydzień 24 ± 14 dni, około 168 dzień) Ta wizyta zostanie przeprowadzona w 6 miesiącu u osób zapisanych do fazy kontynuacyjnej i będzie obejmowała pobranie próbek krwi i kału do celów eCBome, analizy odporności, metabolizmu i mikroflory jelitowej, monitorowanie przestrzegania zaleceń, skutków ubocznych [39], zdarzeń niepożądanych i wydawania badanego leku.

6.7. Wizyta 4 FUP (tydzień 36 ± 14 dni, około 252. dnia) Wizyta ta zostanie przeprowadzona w 9 miesiącu u osób włączonych do fazy kontynuacyjnej i będzie obejmować pomiary kliniczne (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), badanie fizykalne, bezpieczne próbki krwi i moczu, pobieranie krwi i kału do celów eCBome, analizy immunologiczne, metaboliczne i mikroflory jelitowej, monitorowanie przestrzegania zaleceń, działania niepożądane i zdarzenia niepożądane oraz wydawanie badanego leku.

6.8. Badania laboratoryjne Kliniczne pomiary laboratoryjne: badania krwi w zakresie hematologii (pełna morfologia krwi i hemoglobina), biochemii (mocznik i elektrolity, badanie czynności wątroby, profil lipidowy) oraz charakterystyka profilu odpornościowego zostaną przeprowadzone w centrum rekrutacji do badań klinicznych zgodnie ze standardami procedura. Wyniki krwi zostaną wydrukowane i zapisane jako źródło w teczce pacjenta. Zostaną wysłane próbki surowicy do pobrania metabolicznego odcisku palca metodą spektroskopii Ramana, a także próbki krwi i kału do pomiaru poziomu mediatorów eCBome i określenia składu mikrobiologicznego w kale metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) 16SRNA i metodami metagenomiki shotgun. do doradztwa wyspecjalizowanym ośrodkom (np. Instytut Chemii Biomolekularnej, Wydział Nauk Chemicznych i Technologii Materiałowych, Krajowa Rada ds. Badań (CNR) Pozzuoli, Włochy), gdzie będą one przechowywane i analizowane.

WIELKOŚĆ PRÓBKI 7.1. Proponowana wielkość próby Naszym celem jest przyjęcie 20 wolontariuszy w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia rekrutacji.

Uzasadnienie wielkości próby Liczba jest spójna z sugerowaną wielkością próby do badań pilotażowych i uważa się ją za wystarczającą do oceny wyników wykonalności. Do badania pilotażowego nie wdrożono żadnych obliczeń wielkości próby ze wspomaganiem.

METODY 8.1. Gromadzenie danych, zarządzanie nimi i ich archiwizacja Ocena i gromadzenie danych wyjściowych, wyników i innych danych z badania zostanie przeprowadzone zgodnie ze schematem oceny wizyt. W przypadku przerwania interwencji próbnej, dane uzupełniające i tak będą zbierane, chyba że uczestnik wyrazi chęć całkowitego wycofania się z badania. Wszystkie źródła danych będą przechowywane w postaci arkusza danych źródła papierowego (SDW). Będą one zarządzane lokalnie pod nadzorem PI witryny rekrutacyjnej i wyrażającej zgodę. Zebrane dane będą przechowywane w papierowym SDW, które następnie będą rejestrowane przez upoważnionych członków zespołu badawczego w całodobowym elektronicznym systemie wprowadzania danych prowadzonym przez centrum rekrutacji do badań klinicznych w ASUFC i Uniwersytecie w Udine, wyrażając zgodę na wprowadzanie danych do uruchomienia równolegle z rejestracją uczestników i wizytami. Po zakończeniu okresu próbnego zespół badawczy rozwiąże zapytania dotyczące danych i złoży wniosek o usunięcie dostępu użytkownika, aby mieć pewność, że ostatecznego zbioru danych nie będzie można zmienić. SDW, dane elektroniczne i końcowy raport statystyczny zostaną zarchiwizowane. Zostaną wprowadzone systemy zabezpieczające system gromadzenia danych przed trwałą utratą oraz umożliwiające ich odtworzenie i przywrócenie w przypadku wystąpienia takiej utraty.

8.2. Weryfikacja danych, monitorowanie statystyczne i analiza Na początku badania główny statystyk zespołu badawczego uzgodni i opracuje ustrukturyzowany plan weryfikacji danych. Dane zostaną sprawdzone pod kątem spójności w papierowych i elektronicznych systemach wprowadzania danych. Monitorowanie statystyczne będzie obejmować poziom ciężkości pacjenta, ewentualne wycofania, dane wyjściowe, dane dotyczące wizyt FUP i zdarzenia niepożądane. Zespół badawczy zatwierdzi Plan Analizy Statystycznej na wczesnych etapach badania, zanim Główny Statystyk podsumuje jakiekolwiek dane. Dla każdego wyniku wykonalności zostaną przedstawione proporcje. Analizy okresowe nie są planowane. Główny statystyk będzie zarówno przeprowadzał, jak i interpretował analizy statystyczne. Nasza podstawowa analiza będzie obejmować uogólniony model liniowy z nasileniem objawów SCL-90-R jako miarą zależną i czasem jako miarą powtarzaną u pacjenta. Interesuje nas, czy leczenie PEA przynosi znaczące korzyści w czasie. WHODAS-2.0 i HADS będą analizowane w podobny sposób. Przeprowadzimy również dla par testy t w oparciu o ocenę wartości wyjściowych i punktów końcowych w celu zbadania miar dotkliwości SCL-90-R i miar drugorzędnych. Zgłoszona zostanie częstość występowania skutków ubocznych, a także przyczyny rezygnacji z udziału w badaniu.

8.3. Brakujące dane Oczekujemy, że wycofani uczestnicy będą losowo znikać, a bardzo niewielu uczestników wycofa zgodę. Do każdej analizy zostaną włączeni wszyscy uczestnicy posiadający co najmniej jedną miarę wyniku po wartości bazowej. Niemniej jednak zbadane zostaną wzorce brakujących danych w celu zbadania wszelkich dowodów przeciwko przypadkowym brakom, których wpływ na analizę zostanie uwzględniony poprzez wprowadzenie metod imputacji.

ETYKA 9.1. Etyka i zezwolenia regulacyjne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (1996) [48, 49], zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) [50] oraz wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Niniejszy protokół i powiązane dokumenty zostaną przedłożone do przeglądu lokalnej Komisji ds. Etyki Badań Naukowych (REC).

9.2. Zgoda przed badaniem przesiewowym Osoby wyrażające zainteresowanie badaniem zostaną skierowane przez swoich konsultantów do centrum rekrutacji do badań klinicznych. Podczas badania przesiewowego badacze przedstawią badanie i przekażą pacjentom wyczerpujące Karty Informacji Pacjenta (PIS). Dopuszczeni wykwalifikowani lekarze omówią badanie z pacjentami w świetle informacji zawartych w PIS i zapewnią uczestnikom odpowiednią ilość czasu na zrozumienie dostarczonych informacji, zanim poproszą o pisemną świadomą zgodę osób chcących wziąć udział w badaniu.

9.3. Próbki biologiczne Pobieranie rutynowych próbek krwi, próbek moczu, próbek kału i genotypowanie będą szczegółowo omawiane poprzez zbieranie doraźnej zgody na materiały biologiczne. Po pobraniu w ośrodku rekrutacyjnym do badań, uzyskane próbki krwi do badań hematologicznych, biochemicznych i charakterystyki profilu odpornościowego zostaną dostarczone przez zespół badawczy do lokalnego laboratorium w celu analizy. Próbki krwi i kału pobrane w celu pobrania metabolicznych odcisków palców, pomiaru poziomu mediatorów eCBome i określenia składu mikrobiologicznego będą przechowywane w lokalnych placówkach w odpowiednich warunkach (-80°C), a następnie wysyłane do wyspecjalizowanych ośrodków poradnictwa (np. Instytut Chemii Biomolekularnej, Wydział Nauk Chemicznych i Technologii Materiałowych, Krajowa Rada ds. Badań Naukowych (CNR) Pozzuoli, Włochy) do późniejszej analizy.