Doustna antybiotykoterapia ambulatoryjna vs. placebo w leczeniu niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (APPAC IV)

Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest jednym z najczęstszych nagłych przypadków chirurgicznych na świecie. Od ponad wieku chirurgiczne usunięcie wyrostka robaczkowego jest uważane za jedyną możliwą opcję leczenia, a wycięcie wyrostka robaczkowego nadal jest jedną z najczęstszych operacji ratunkowych. Chociaż wycięcie wyrostka robaczkowego jest na ogół dobrze tolerowane, jest to poważna interwencja chirurgiczna i może wiązać się z zachorowalnością pooperacyjną. Od czasu, gdy Fitz opisał związek między wyrostkiem robaczkowym a ropniem miednicy, a McBurney wykazał zmniejszoną zachorowalność na infekcje miednicy wynikające z wycięcia wyrostka robaczkowego, uważano, że ostre zapalenie wyrostka niezmiennie prowadzi do perforacji, co ugruntowało przekonanie, że wyrostek robaczkowy w trybie nagłym jest zawsze wymagany w przypadku ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Jednakże obecnie uznaje się, że powikłane i niepowikłane zapalenie wyrostka robaczkowego to dwie różne choroby, zarówno pod względem epidemiologicznym, jak i klinicznym, co również sugeruje odmienną patofizjologię, a większość przypadków jest niepowikłana. Diagnostyka różnicowa jest niezbędna, ponieważ pacjenci z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego mogą nie wymagać interwencji chirurgicznej i mogą nawet samoistnie ustąpić bez perforacji.

APPAC IV opiera się na badaniach przeprowadzonych przez grupę badawczą APPAC (APPendicitis ACuta), które wykazały, że obrazowanie potwierdzone niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego w rzeczywistości nie stanowi pilnego przypadku chirurgicznego. Wykazano, że sama antybiotykoterapia jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia pacjentów z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego potwierdzonym tomografią komputerową (CT), również w innych randomizowanych badaniach klinicznych (RCT). Nadal istnieje duża luka w wiedzy na temat roli antybiotyków. Zmiana ponad stuletniego dogmatu o usunięciu wyrostka robaczkowego we wszystkich przypadkach zapalenia wyrostka robaczkowego na obecną wiedzę, zgodnie z którą większość pacjentów z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego można leczyć samymi antybiotykami, jeśli nie tylko terapią objawową, chroniąc pacjentów przed potencjalnymi działaniami niepożądanymi antybiotyków. W każdym przypadku leczenie nieoperacyjne, tj. unikanie niepotrzebnych operacji, spowoduje znaczne oszczędności kosztów i zasobów, ponieważ większość przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego jest nieskomplikowana. Oprócz bezpośrednich oszczędności kosztów wykazanych w badaniu APPAC zarówno w krótko-, jak i długoterminowej obserwacji, nieoperacyjne podejście do leczenia w tym bardzo częstym nagłym przypadku chirurgicznym pozwala na realokację ograniczonych zasobów opieki zdrowotnej.

Wykorzystując najlepszą dostępną wiedzę i najnowocześniejszą diagnostykę niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego przy użyciu jednolitych i wystandaryzowanych kryteriów diagnostycznych optymalizujących dobór pacjentów przed interwencją, badacze spodziewają się, że badanie APPAC IV zapewni jeszcze wyższy wskaźnik powodzenia leczenia antybiotykami u pacjentów badania obrazowe potwierdziły niepowikłane ostre zapalenie wyrostka robaczkowego w porównaniu z poprzednim badaniem. Przyszłe badania powinny skupiać się na ustaleniu zarówno standardowych, jednolitych definicji różnicujących ciężkość zapalenia wyrostka robaczkowego, wykluczających powikłane ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, jak i czynników prognozujących brak reakcji na antybiotyki. Dalsza optymalizacja doboru pacjentów do leczenia nieoperacyjnego umożliwiłaby potencjalne ambulatoryjne leczenie niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, co doprowadziłoby do znacznych oszczędności w zasobach szpitala i kosztach. Zgodnie z obecną wiedzą wynikającą z przełomowych badań APPAC i innych niedawnych RCT, początkowe leczenie antybiotykami konsekwentnie wiąże się z mniejszą częstością powikłań i co najmniej 70% szansą na uniknięcie operacji w ciągu pierwszego roku. Informacje te powinny stanowić podstawę wspólnego podejmowania świadomych decyzji.

Cele badań i hipoteza badawcza

APPAC IV, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, porównujące moksyfloksacynę doustną podawaną raz na dobę z placebo w warunkach ambulatoryjnych, ocenia, czy w leczeniu niepowikłanego zapalenia wyrostka robaczkowego można pominąć antybiotyki i hospitalizację, co jeszcze bardziej znacząco zwiększa oszczędności kosztów i satysfakcję pacjenta. Jest to bezpośrednie i ambitne kontinuum badawcze, nawiązujące do poprzednich trzech badań APPAC, w których nadal nie rozwiązano roli i konieczności stosowania antybiotyków. APPAC IV opiera się na nowej koncepcji leczenia objawowego, która dodatkowo optymalizuje możliwości leczenia nieoperacyjnego niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Po APPAC IV będzie wiadomo, czy potrzebne są antybiotyki. Wypełnienie tej luki w wiedzy położy podwaliny pod wytyczne kliniczne dotyczące nieoperacyjnego leczenia zapalenia wyrostka robaczkowego. W każdym razie istnieje bardzo duży potencjał zarówno znacznych oszczędności w zakresie kosztów opieki zdrowotnej, jak i zasobów. Jeśli antybiotyki nie będą potrzebne, spowoduje to dodatkowo znaczne ograniczenie ich stosowania w niezwykle częstych przypadkach wymagających leczenia chirurgicznego. Ponadto, ponieważ oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe stanowi główne zagrożenie globalne, badanie APPAC IV będzie obejmowało translacyjne badanie uzupełniające MAPPAC II w TUCH i UTU oceniające wpływ antybiotyków na mikroflorę jelitową, zdrowie jelit i korelację z cytokinami w surowicy u tego prawdziwego, randomizowanego pacjenta kohorta. W ramach etycznego prowadzenia badań klinicznych badacze wykorzystają tę wyjątkową okazję, polegającą na randomizowaniu pacjentów z tą samą chorobą w podobnych środowiskach do grupy placebo i antybiotyków, aby zbadać rozwój oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i leżące u ich podstaw bakteryjne mechanizmy obronne u Escherichia coli i w całym mikrobiomie .

Aby to osiągnąć, badanie APPAC IV, obejmujące badanie dodatkowe dotyczące mikrobiologii (MAPPAC II), ma cztery szczegółowe cele:

I. Czy w leczeniu niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego można pominąć antybiotyki? APPAC IV będzie badaniem równoważności, w którym przyjęto hipotezę, że doustne placebo nie jest gorsze od doustnych antybiotyków w leczeniu niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego potwierdzonego za pomocą tomografii komputerowej, ocenianego po 30 dniach od interwencji. Głównym rezultatem będzie sukces leczenia zdefiniowany podobnie jak w poprzednich badaniach APPAC, aby zwiększyć porównywalność i możliwość uogólnienia. Hipotezę tę potwierdzają wyniki pilotażowego badania wykonalności APPAC III, w którym antybiotyki nie były skuteczniejsze od placebo, co uzasadnia przeprowadzenie dużego badania równoważności w celu rzeczywistej oceny roli antybiotyków w leczeniu niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Oczekiwany wynik zgodnie z hipotezą badania jest taki, że nadal większość pacjentów można leczyć bez operacji, a nawet można byłoby pominąć antybiotyki, co miałoby duży wpływ na stosowanie antybiotyków w tej bardzo częstej chorobie. Skuteczne leczenie nieoperacyjne za pomocą antybiotyków lub terapii objawowej w każdym przypadku przyniesie znaczne oszczędności, ponieważ można by uniknąć prawie 60–70% wszystkich wyrostków robaczkowych – na przykład w USA oznaczałoby to około 200 000 wyrostków robaczkowych, a w Europie około 550 000 uniknęło operacji, co umożliwiło zmianę alokacji tego ważnego zasobu opieki zdrowotnej.

Aby jeszcze bardziej poprawić dobór pacjentów, a co za tym idzie, skuteczność nieoperacyjnego leczenia niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, niezbędna jest dokładna diagnostyka różnicowa pomiędzy niepowikłanym i powikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego, wykluczająca to pierwsze. W badaniu APPAC II oszacowano potencjalne objawy przedinterwencyjne związane z pierwotną opornością na antybiotyki i stwierdzono, że średnica wyrostka robaczkowego ≥ 15 mm w badaniu TK i temperatura ciała > 38°C przy przyjęciu powiązano z pierwotną opornością na antybiotykoterapię. W przypadku badania APPAC IV do kryteriów wykluczenia z badania dodano dodatkowe, nowe ustalenia dotyczące średnicy wyrostka robaczkowego i temperatury ciała.

II. Czy ambulatoryjne leczenie niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego jest bezpieczne – czy można uniknąć hospitalizacji? Hospitalizacja w poprzednich RCT była dość długa, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta. Ponieważ obecnie dostępne badania wykazały, że leczenie nieoperacyjne jest bezpieczne zarówno w przypadku doustnych antybiotyków, jak i leczenia objawowego u pacjentów z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego potwierdzonym tomografią komputerową, drugim celem badania APPAC IV będzie istotna ocena bezpieczeństwa i wykonalności leczenia ambulatoryjnego zmniejszenie zapotrzebowania na zasoby szpitalne. Pacjenci zostaną wypisani z izby przyjęć z zastosowaniem doustnych leków podwójnie ślepej próby bez konieczności pobytu w szpitalu, chyba że na podstawie decyzji chirurga lub czynników związanych z pacjentem zostaną uznani za wymagających dalszej obserwacji w szpitalu. W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów koordynator badania skontaktuje się ze wszystkimi pacjentami w 1. dniu po randomizacji oraz po 3-4 dniach wraz z wykonaniem zalecanych badań laboratoryjnych (liczba leukocytów i CRP). Hipoteza jest taka, że ​​w większości przypadków można uniknąć hospitalizacji, co będzie miało fenomenalny wpływ na wykorzystywane zasoby opieki zdrowotnej – unikanie hospitalizacji u większości pacjentów zwiększy potencjalne duże korzyści i znaczący wpływ badania, zarówno pod względem oszczędności kosztów, jak i umożliwi realokację ograniczonych zasobów szpitala.

III. Czy leczenie doustnymi antybiotykami ma wpływ na mikroflorę jelitową i jej rezerwuar oporności na antybiotyki (badanie dodatkowe APPAC IV w szpitalu uniwersyteckim w Turku: Microbiology APPendicitis Acuta, MAPPAC II) W naszym wstępnym badaniu MAPPAC oceniliśmy różnice w florze wyrostka robaczkowego pomiędzy niepowikłanym i powikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego że te dwie formy ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego mają różne profile mikrobiomu wyrostka robaczkowego, co dodatkowo potwierdza rozdźwięk między tymi dwiema różnymi postaciami ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Celem MAPPAC II jest ocena wpływu moksyfloksacyny na mikroflorę jelitową w podłużnym, prospektywnym badaniu kohortowym w jednym ośrodku, stanowiącym część badania klinicznego APPAC IV w głównym ośrodku badawczym Szpitala Uniwersyteckiego w Turku. Nasza hipoteza jest taka, że ​​antybiotyki będą miały zauważalny wpływ na skład mikroflory jelitowej, pojemność funkcjonalną mikroflory jelitowej i jej oporność. Efekty będą badane na podstawie próbek odbytnicy i kału pobranych zarówno przed, jak i po leczeniu, przy użyciu nowoczesnej i aktualnej metodologii sekwencjonowania metagenomicznego metodą shotgun. Badane są szczepy bakteryjne oporne na antybiotyki poprzez selektywną izolację bakterii, fenotypowe badanie wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe i sekwencjonowanie całego genomu. Ponadto rozwój oporności na antybiotyki w obrębie mikroflory jelitowej będzie oceniany u Escherichia coli i w całym mikrobiomie przy użyciu niedawno opracowanej technologii pojedynczych komórek. Badacze wykryją także geny oporności w mikrobiomie za pomocą sekwencjonowania metagenomicznego, aby ocenić wpływ leczenia antybiotykami na mikrobiom całego jelita i wykazać, czy wyniki badania E. coli można ekstrapolować na szerszą społeczność. To pokaże również, czy geny oporności (na plazmidach) pochodzą z populacji E. coli, czy z innych opornych bakterii w mikrobiomie.

Ponadto MAPPAC II zbada dane metagenomiczne, aby prześledzić aktywność bakteryjnych systemów obronnych CRISPR, aby określić ich rolę w mobilnej oporności na antybiotyki.

IV. Wpływ doustnej antybiotykoterapii na mikroflorę jelitową, rozwój dysbiozy i powiązanego z nią ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia oraz odpowiedzi immunologicznej. Korelacja mikroflory jelitowej z profilami cytokin w surowicy (MAPPAC II).

Cytokiny regulują ilość i jakość reakcji zapalnych w celu utrzymania homeostazy jelit. Nasze ostatnie odkrycia wskazują, że u pacjentów, u których zdiagnozowano powikłaną postać ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, stwierdza się znaczny wzrost poziomu kilku cytokin w surowicy w porównaniu z pacjentami, u których zdiagnozowano niepowikłaną postać zapalenia wyrostka robaczkowego. Sugeruje to, że cytokiny w surowicy mogą służyć jako biomarkery diagnostyczne umożliwiające różnicowanie niepowikłanego i powikłanego zapalenia wyrostka robaczkowego. Ponieważ antybiotyki radykalnie zmieniają florę jelitową i powodują przynajmniej przejściowy stan niezrównoważenia, który może prowadzić do dysbiozy i ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, zbadamy, w jaki sposób leczenie moksyfloksacyną wpływa na cytokiny w surowicy i inne markery stanu zapalnego oraz profile metabolomiczne i jak to koreluje ze składem mikroflory jelitowej.