Wczesny dożylny hydrokortyzon w posocznicy (EARL-HYDRO)

WŁĄCZENIE I RANDOMIZACJA Gdy pacjenci spełnią kryteria kwalifikacyjne, lekarze prowadzący powiadomią jednego z badaczy, aby zaprosił pacjentów lub przedstawicieli prawnych do udziału w badaniu. Przed randomizacją zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Każdy pacjent zostanie losowo przydzielony w stosunku 1:1 na podstawie kolejnych numerów rejestracji do wczesnego dożylnego podania hydrokortyzonu w małych dawkach (grupa EH) lub do leczenia standardowego. Randomizację przeprowadza się przy użyciu sekwencji wygenerowanej komputerowo w permutowanym bloku 4 przez badacza, który nie wiąże się z rejestracją i oceną pacjentów. Pozostali badacze, pacjenci lub ich przedstawiciele oraz lekarze prowadzący nie dostrzegają przydziału grupowego. Pacjenci mogą w dowolnym momencie wycofać się z badania z dowolnego powodu. Badacze lub lekarz prowadzący mogą również w dowolnym momencie wycofać pacjentów z badania ze względów bezpieczeństwa.

PROTOKÓŁ BADANIA I INTERWENCJE Od pacjentów w obu grupach w momencie randomizacji zostanie pobrana krew w celu określenia wyjściowych poziomów interleukiny-6, interleukiny-10, czynnika martwicy nowotworu, prokalcytoniny, białka C-reaktywnego i kortyzolu. Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie i badania w kierunku wstrząsu septycznego, obejmujące standardową analizę laboratoryjną, antybiotyki, kontrolę źródła infekcji, dożylne podawanie krystaloidów, leki wazopresyjne i wspomaganie narządów zgodnie z zaleceniami lekarzy prowadzących, zgodnie z kampanią Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Wstrząs septyczny 2021.

Badany lek (hydrokortyzon w małej dawce w porównaniu z placebo) zostanie przygotowany przez farmaceutę, który nie odgrywa żadnej roli w badaniu, zgodnie z kolejnymi numerami rejestracyjnymi. Badane leki będą pakowane w identyczne pojemniki oznaczone kolejnymi numerami rejestracyjnymi. Po randomizacji badane leki zostaną podane tak szybko, jak to możliwe, przez pielęgniarki, które nie odgrywają żadnej roli w badaniu. W grupie pacjentów z wczesnym hydrokortyzonem (EH) podaje się 50 mg hydrokortyzonu w 10 ml roztworu soli fizjologicznej w postaci bolusa dożylnego, następnie 200 mg hydrokortyzonu w 100 ml roztworu soli fizjologicznej podaje się w ciągłej infuzji dożylnej trwającej 24 godziny przez 2 godziny. kolejnych dni (w sumie 250 mg w dniu 1. i 200 mg w dniu 2.). W przypadku grupy objętej standardową opieką zostanie podany bolus zawierający 10 ml soli fizjologicznej, następnie 100 ml soli fizjologicznej zostanie podane w ciągłej infuzji dożylnej w ciągu 24 godzin przez 2 kolejne dni jako pozorowana kontrola. Po zakończeniu przyjmowania badanego leku przez 2 dni, podawanie badanego leku zostanie odstawione bez zmniejszania dawki.

Sugeruje się rozpoczęcie otwartego podawania hydrokortyzonu w dawce 50 mg w bolusie dożylnym, a następnie w obu ramionach badania dożylnego hydrokortyzonu w dawce 200 mg/dobę w postaci ciągłego wlewu lub w bolusie podzielonym, jeśli cel hemodynamiczny pacjenta nie zostanie osiągnięty pomimo dawka noradrenaliny lub epinefryny ≥ 0,25 mcg/kg/min co najmniej 4 godziny po rozpoczęciu stosowania leków wazopresyjnych, zgodnie z zaleceniami wytycznych. Po rozpoczęciu leczenia hydrokortyzonem w ramach otwartej próby zaprzestanie stosowania badanego leku w każdej grupie. W ramach protokołu badania stężenie glukozy we krwi włośniczkowej lub żylnej będzie oznaczane co najmniej co 6 godzin przez 2 dni, a następnie co najmniej raz dziennie lub częściej, w zależności od potrzeb, przez pierwsze 7 dni.

Przydział do grupy zostanie odślepiony na prośbę lekarzy prowadzących lub głównych badaczy, jeśli u pacjenta wystąpi jeden z następujących stanów: nagły stan hiperglikemii, hipoglikemia lub aktywny krwotok z przewodu pokarmowego w ciągu 7 dni od randomizacji, niezróżnicowane niedociśnienie lub podejrzenie niewydolności kory nadnerczy w ciągu 72 godzin po odstawieniu badanego leku oraz schorzenia związane ze stosowaniem hydrokortyzonu, które lekarze prowadzący uważają za szkodliwe lub potencjalnie szkodliwe dla pacjentów.

Protokół badania zostanie zakończony, jeśli podczas przyjmowania badanego leku wystąpią stany nagłe związane z hiperglikemią lub aktywny krwotok z przewodu pokarmowego. Badacze lub lekarz prowadzący mogą również w dowolnym momencie przerwać podawanie badanego leku ze względów bezpieczeństwa.

ANALIZA STATYSTYCZNA Dane będą analizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia w przypadku analizy pierwotnej. Grupa EH zostanie porównana z grupą otrzymującą zwykłą opiekę w celu przeprowadzenia głównej analizy wyników pierwotnych i wyników wtórnych. Ciągłe wyniki zostaną porównane przy użyciu niezależnego testu t lub testu U Manna-Whitneya, stosownie do przypadku. Wynik zostanie podany jako różnica bezwzględna z odpowiadającym mu 95% przedziałem ufności (CI). W razie potrzeby do porównania wyników binarnych zostanie zastosowany test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Analizy regresji wieloczynnikowej zostaną również przeprowadzone dla wyników pierwotnych i wtórnych skorygowanych o potencjalne czynniki zakłócające. Potencjalne czynniki zostaną przetestowane i wybrane jako czynniki zakłócające dla modelu, gdy wartość p jest mniejsza niż 0,2 w analizie jednoczynnikowej. Wynik zostanie podany jako skorygowany OR (aOR) z 95% CI. We wszystkich analizach statystycznych wartość p mniejsza niż 0,05 uważa się za istotną statystycznie, chyba że określono inaczej.

Wstępnie określone analizy podgrup zostaną przeprowadzone w oparciu o hipotezę, że pacjenci z wyższymi biomarkerami stanu zapalnego odnieśliby większe korzyści z wczesnego leczenia hydrokortyzonem. Mediana wartości każdego biomarkera stanu zapalnego i poziomu kortyzolu zostanie wykorzystana jako wartości odcięcia dla ekspozycji (grupy biomarkerów o wysokim podwyższonym porównaniu z grupami o niskim poziomie biomarkerów zapalnych). Analizy podgrup zostaną przeprowadzone przy użyciu wielowymiarowych modeli regresji logistycznej skorygowanych o czynniki zakłócające z warunkami interakcji. Wynik zostanie podany jako skorygowany OR (aOR) z 95% CI dla każdego biomarkera stanu zapalnego.

Pojedyncza analiza okresowa dotycząca monitorowania ryzyka i bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona po całkowitej rekrutacji 115 pacjentów (50% całkowitej wielkości próby). Jako regułę zatrzymującą dla szkody wybrano poziom istotności 0,001 w oparciu o metodę Haybittle-Peto. Badanie zostanie przerwane wcześniej, jeśli na poziomie istotności ≤ 0,001 wystąpi znacząco wyższy współczynnik śmiertelności 28-dniowej.