W KIERUNKU lepszego zrozumienia mechanizmów autofagii do identyfikacji potencjalnych nowych biomarkerów i celów terapeutycznych w chorobie Leśniowskiego-Crohna — badanie tematyczne (TOPIC)

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) należy do przewlekłych zapalnych chorób jelit (IBD), na które cierpi ponad 2 miliony osób w Ameryce Północnej i 3,2 miliona w Europie, a zapadalność na nią wzrasta w krajach nowo uprzemysłowionych, doświadczających westernizacji stylu życia (1). Ta choroba powodująca niepełnosprawność na wiele sposobów wpływa na życie pacjentów, powodując poważne powikłania wymagające operacji u połowy z nich i powodując znaczne obciążenia ekonomiczne (2,3). Dziesięciolecia badań wykazały, że patogeneza CD jest zdeterminowana niewłaściwą odpowiedzią immunologiczną na mikroflorę światła u gospodarzy podatnych genetycznie. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS) zidentyfikowały autofagię jako jedną z głównych ścieżek związanych z podatnością na CD (4-6). Autofagia to dynamiczny proces katabolizmu lizosomalnego, zwany przepływem autofagii, który ma kluczowe znaczenie dla degradacji i recyklingu przestarzałych i szkodliwych składników cytozolowych komórki (7). Autofagia jest także głównym autonomicznym procesem komórkowym, mającym na celu zwalczanie mikroorganizmów wewnątrzkomórkowych poprzez ich degradację i udział w odpowiedzi immunologicznej gospodarza na środki przeciwdrobnoustrojowe. Jednak funkcjonalne konsekwencje polimorfizmów wpływających na geny związane z autofagią na dynamiczny proces autofagii i jego rzeczywisty wpływ na patogenezę CD pozostają w dużej mierze nieznane. Ponadto CD wiąże się z dysbiozą mikroflory jelitowej, czego przykładem jest częstsze występowanie AIEC (bakterii eliminowanej w procesie autofagii) w błonie śluzowej jelita krętego pacjentów z CD (8-10). Zatem defekt autofagii, powiązany z SNP autofagii, może przyczyniać się do dysbiozy związanej z CD oraz do aktywności i nasilenia CD.

Poza tym związane z CD nieprawidłowości strumienia autofagii mogą wpływać na skład ładunków autofagicznych, a także na inny szlak pęcherzykowy, taki jak egzosomy, o których wiadomo, że wpływają na autofagię. Te zaburzenia mogą w dłuższej perspektywie wpływać zarówno na aktywność komórek, jak i na odpowiedź immunologiczną, zwłaszcza w komórkach prezentujących antygen, które napędzają odpowiedź immunologiczną gospodarza.

Projekt TOPIC dotyczy badań translacyjnych, w ramach których planujemy wygenerować prospektywną kohortę pacjentów z CD, dając unikalną możliwość gromadzenia danych klinicznych, jednoczesnej analizy strumienia autofagii, interesujących wariantów genetycznych (z próbek krwi) i mikroflory jelitowej (z próbek krwi) próbki jelitowe) i umożliwienie przeprowadzenia bardziej podstawowych badań. Wyniki części zasadniczej pozwolą na lepsze zrozumienie patofizjologii CD i ostatecznie lepsze leczenie tych pacjentów.