HDV-Europa: Częstość występowania i skutki HDV w koinfekcji HIV/HBV

1.1 Kontekst Wirusowe zapalenie wątroby typu D jest wywoływane przez wadliwy wirus RNA, o którym wiadomo, że należy do najmniejszych ludzkich wirusów chorobotwórczych. Ponieważ wirus częściowo przenika do hepatocytów z HBV, koinfekcja jest konieczna (1). Oprócz jednoczesnego zakażenia wirusami HBV i HDV może ono również wystąpić w postaci nadkażenia w związku z istniejącą infekcją HBV (2). Chociaż większość ostrych infekcji ustępuje samoistnie, dobrze opisano progresję do choroby przewlekłej (3). Utrzymywanie się HDV prowadzi do przyspieszonego postępu zwłóknienia i ostatecznie do marskości wątroby, a także zwiększonego ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC) (4, 5). Biorąc pod uwagę powszechnie potwierdzoną możliwość szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, liczba zakażeń HDV w krajach o wysokich dochodach jest dość niska. Niemniej jednak obciążenie przewlekłym zakażeniem HDV na całym świecie jest duże, ponieważ w różnych badaniach szacuje się liczbę pacjentów na od 12 milionów do nawet 72 milionów (6-8).

W podgrupie osób żyjących z wirusem HIV (PLWH), u których ogólnie występuje zwiększone ryzyko zachorowania na wirusowe zapalenie wątroby, zgłaszano częstość występowania zakażenia HDV u 10–20% osób zakażonych HIV/HBV, przy czym różnice zależą od regionu jak i grupa transmisyjna. W szczególności na początku epidemii HV zgłaszano wyższą częstość występowania HDV wśród osób używających narkotyków jednocześnie zakażonych HIV/HBV. Niedawno doniesiono, że przejście od osób, które zaraziły się wirusem HIV poprzez wstrzyknięcie leku (PWID) do mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (MSM), przy współczynniku koinfekcji HDV na poziomie około 8% (9). Wspólnym dla wszystkich PLWH z koinfekcją HBV/HDV jest szybszy postęp choroby wątroby (10), co skutkuje zwiększoną częstością niewyrównanej marskości wątroby i wyższą śmiertelnością (11, 12). Dlatego też do aktualnych zaleceń wytycznych EACS włączono obowiązkowe badania przesiewowe w kierunku wirusa HDV. Nadal jednak brakuje badań w codziennej rutynie, nawet w ośrodkach, w których badania są łatwo dostępne i refundowane. Co więcej, większość PLWH współzakażonych HBV jest badana w momencie wstępnego rozpoznania HBV, ale po włączeniu leczenia przeciwretrowirusowego, które zwykle obejmuje terapię opartą na tenofowirze, kontrolne badania w kierunku HDV nie są rutynowo przeprowadzane.

1.2 Cel Celem tego projektu jest zorganizowanie przekrojowego badania kohortowego (Francja, Niemcy, Holandia, Polska, Hiszpania, Szwajcaria, Włochy, Wielka Brytania i Portugalia) w celu oceny wdrożenia wytycznych EACS dotyczących badań HDV wśród PLWH z dodatnim wynikiem HbsAg i w ten sposób ocenić częstość występowania zakażenia HDV wśród osób zakażonych HIV/HBV w 2023 r., a także powiązane czynniki ryzyka. Oprócz samego badania, w ramach tego badania zostanie również utworzona kohorta i baza danych na potrzeby przyszłych badań HDV wśród PLWH, w tym parametry kliniczne, wirusologiczne i laboratoryjne.

1. Przeanalizować częstość wykonywania testów na HDV i ocenić częstość występowania infekcji HDV za pomocą testów.

A. Ocena wcześniejszych badań przesiewowych HDV poprzez ocenę istniejących danych w ośrodkach badawczych.

B. Określenie częstości występowania wirusa HDV w przypadku współzakażenia PLWH i HBV w Europie. 2. Założenie bazy danych wszystkich PLWH z koinfekcją HBV/HDV

1. Analiza czynników ryzyka przeniesienia koinfekcji HDV
2. Ocenia odsetek pacjentów zakażonych wirusem HDV z trwającą replikacją wirusa HDV.

3. Zdefiniuj stan chorobowy wątroby na podstawie wyniku APRI, fibroscanu, USG i wyników rutynowych badań laboratoryjnych.

   2. Projekt kohorty i metody 2.1 Informacje ogólne W tym wieloośrodkowym badaniu kohortowym pacjenci z udokumentowaną koinfekcją HIV/HBV (2 pomiary dodatniego wyniku HBsAg w odstępie > 6 miesięcy i wynik anty-HBc-dodatni) zostaną poddani ocenie pod kątem wcześniejszych badań przesiewowych w kierunku HDV (ostatnie 24 miesiące) ).

   Kwalifikujący się uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.

   2.2 Ośrodki badawcze i gromadzenie pacjentów Aby zabezpieczyć reprezentatywne dane, każda kohorta lub sieć klinik będzie dążyć do włączenia próby liczącej co najmniej 20% wszystkich osób zakażonych HIV/HBV w każdym kraju. Francja, Szwajcaria, Włochy i Holandia mają już ugruntowane kohorty krajowe, które reprezentują ponad 50% wszystkich PLWH w swoich krajach. W pozostałych krajach (Niemcy, Hiszpania, Polska, Portugalia, Wielka Brytania) istnieją dobrze określone kohorty w wyspecjalizowanych klinikach zajmujących się HIV lub sieci ośrodków zajmujących się HIV, co pozwala na wystarczającą rekrutację. Planuje się, że całkowita liczba uczestników wyniesie co najmniej 8000 osób zakażonych wirusem HIV/HBV. Z szacunkową liczbą 800 000 PLWH w następujących 9 krajach: Hiszpania 150,00, Francja 190 000, Niemcy 93 000, Anglia 106 000, Portugalia 61 000, Włochy 140 000, Polska 20 000, Szwajcaria 16 000, Holandia 24 000 i szacunkowa częstość występowania HBV wynosząca 5%, co dałoby kohortę około 40 000 osób zakażonych jednocześnie HIV/HBV. Według aktualnych danych oczekuje się, że 20% PLWH zakażonych HIV/HBV będzie zakażonych wirusem HDV, co powinno obejmować łącznie 8000 osób wymaganych do zbadania. Powinno to zagwarantować reprezentatywną wielkość próby i reprezentować bardzo znaczącą europejską kohortę dla przyszłych badań HDV.

   2.3 Cel zbiorczy Kohorta 8000 osób zakażonych HIV/HBV z dowodami serologicznego badania przesiewowego na HDV.

   3. Kryteria włączenia i wykluczenia pacjenta 3.1 Kryteria włączenia Udokumentowane zakażenie wirusem HIV z aktualnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, którzy mają wynik serologiczny w kierunku HBSAg Zarówno zakażenie HIV, jak i HBV musi zostać potwierdzone testem HIV ELISA i HBV HBsAg (2 pomiary dodatniego wyniku) HBsAg > 6 miesięcy odstępu). Wyniki wiremii zostaną uwzględnione w analizach, ale nie stanowią części kryteriów włączenia.

   W miarę retrospektywnego włączania pacjentów do badania dostępne będą dane dotyczące enzymów wątrobowych (transaminaz, gamma GT, AP, bilirubiny) i wiremii, choć nie jest to obowiązkowe. Przed włączeniem zostanie udzielona pisemna świadoma zgoda lub, jeśli to stosowne, wykorzystana na podstawie wcześniejszych badań kohortowych.

   3.2. Kryteria wykluczenia PLWH z wyraźnym zakażeniem HBV będą uznawane za osoby zakażone wirusem HIV. Osoby poniżej 18 roku życia zostaną wykluczone z analizy. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci cierpiący na jakiekolwiek schorzenia społeczne lub okoliczności życiowe, które mogą zakłócać prowadzenie badania, zgodnie z przewidywaniami badacza, takie jak niezdolność do odpowiedniego zrozumienia treści badania lub brak chęci do współpracy. W przypadku Francji pacjenci nieposiadający odpowiedniego zabezpieczenia społecznego zostaną wykluczeni.

   4. Procedury badania Wszyscy uczestniczący PLWH zostaną zrekrutowani odpowiednio z już istniejących kohort krajowych i zdefiniowanych sieci wyspecjalizowanych klinik zajmujących się HIV. Ta baza danych umożliwi wstępną analizę tego, czy przeprowadzono badania przesiewowe HDV i pozwoli określić częstość występowania HDV w krajach uczestniczących, a także zbadać czynniki ryzyka przeniesienia HDV.

   Do badania zostaną włączeni wyłącznie pacjenci, którzy przeżyli w 2022 roku.

   5. Plan analizy Ze względu na obserwacyjny charakter badania nie można wykonać z góry określonych obliczeń mocy statystycznej. Wykorzystane zostaną statystyki opisowe.

   5.1 Epidemiologia

   • Częstość występowania HDV wśród PLWH zakażonych HBV

   • Opis populacji zagrożonych
   • Czynniki ryzyka przeniesienia

   Metody:

   • Częstość występowania: liczba osób zakażonych wirusem HDV w stosunku do wszystkich osób HBV/HIV znajdujących się w bazie danych.
   • Populacje ryzyka i czynniki ryzyka przeniesienia: Do badania populacji narażonych na ryzyko i czynników ryzyka przeniesienia zostaną zastosowane metody opisowe.

   5.2 Zdefiniuj obciążenie chorobą

   • Ocenia odsetek pacjentów zakażonych wirusem HDV z trwającą replikacją wirusa HDV

   • Określ stopień zaawansowania choroby wątroby metodami nieinwazyjnymi (APRI, Fibroscan)

   Metody:

   • Replikacja HDV będzie mierzona za pomocą dostępnych na rynku zestawów do testów PCR. Określony zostanie odsetek osobników serologicznie pozytywnych HDV z trwającą replikacją wirusa. Dane te będą zbierane od wszystkich pacjentów z dodatnią serologią wirusa HDV.

   • Stopień zaawansowania choroby wątroby, wyrażany przez stopień zwłóknienia, zostanie określony na podstawie wyniku APRI. Ponadto, w miarę dostępności, w celu oceny stopnia choroby wątroby, stosowane będą inne nieinwazyjne techniki obrazowania, w tym standardowe USG oraz Fibroscan. Ponadto udokumentowane zostaną standardowe parametry laboratoryjne (patrz książka kodów eCRF, załącznik xyz), które stanowią część rutynowych badań podczas wizyt kontrolnych PLWH. Zmiany zachodzące w czasie zostaną ocenione i, o ile to możliwe, odniesione do obrazowania medycznego.

     6. Wycofanie udziału w badaniu Pacjenci będą mogli wycofać swoją zgodę w dowolnym momencie i bez podania przyczyny. Wycofanie zgody nie będzie miało wpływu na prawa pacjenta ani jego dostęp do dalszej opieki medycznej lub leczenia.

     7. Etyka i zarządzanie badaniami 7.1 Etyka Niniejsza retrospektywna wielonarodowa analiza kohortowa została przedłożona do oceny etycznej komisji etyki na Uniwersytecie w Bonn.

   7.2 Dobra praktyka kliniczna Obowiązkiem lekarza prowadzącego jest zapewnienie, że gromadzenie wszystkich testów diagnostycznych i innych danych do badania jest zgodne z zasadami deklaracji Helsinek i ich Tokio, Wenecji, Hongkongu, Somerset West i Edynburga poprawek, a także w porozumieniu z dalszymi przepisami i regulacjami lokalnymi. Badanie należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP).

   7.3. Świadoma zgoda Obowiązkiem lokalnego badacza (w tym osób upoważnionych do wyrażania zgody na badanie pacjentów) jest uzyskanie pisemnej zgody od każdego pacjenta uczestniczącego w badaniu przed włączeniem do badania. Cel, metody, zalety i możliwe wady badania należy wyjaśnić pacjentowi w sposób zrozumiały. Ponadto należy poinformować pacjenta, że ​​włączenie do badania jest dobrowolne. Rejestracja musi zostać podpisana przez pacjenta, a podpisana pisemna zgoda musi być udokumentowana, a jej kopia musi zostać zachowana w dokumentacji badania.

   7.4. Zarządzanie danymi Bezpieczeństwo danych zostanie zapewnione wszystkim pacjentom biorącym udział w badaniu. Całość zarządzania danymi będzie prowadzona zgodnie z GCP. Analizę danych przeprowadzi Anders Boyd (współpracujący naukowiec; Centrum Medyczne Uniwersytetu w Amsterdamie) prowadzący badanie GCP.

   8. Kamienie milowe Rekrutowani pacjenci są już powiązani z różnymi ośrodkami i dostępne są wcześniejsze dane. Po napisaniu zgody może nastąpić retrospektywna analiza tych danych. Rekrutacja pacjentów planowana jest od marca 2024 r. do grudnia 2024 r.

   9. Ochrona danych Wszystkie wykorzystywane dane pacjentów zostały już zebrane i utworzono bazy danych dotyczące poszczególnych krajów. Zawarte dane muszą znajdować się w posiadaniu lekarzy prowadzących. Wartości oceniane w tym badaniu są udostępniane innym lekarzom biorącym udział w badaniu, chociaż dane zawierające dane osobowe są z tego wyłączone. Zebrane dane będą analizowane, oceniane i prezentowane w formie anonimowej, zapewniając poufność danych pacjentów wobec osób trzecich.