Badanie fazy I dotyczące leku HC-7366 z azacytydyną i wenetoklaksem w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną diagnozę AML lub MDS/AML z 10% do 19% blastów, zgodnie z Międzynarodową Klasyfikację Konsensusu z 2022 r. lub klasyfikację WHO z 2022 r.14,15 Faza zwiększania dawki
2. Uczestnicy w wieku ≥18 lat z R/R AML lub R/R MDS/AML, inną niż ostra białaczka promielocytowa (APL), bez dostępnych standardowych opcji leczenia.

3. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie definiowana według standardowych kryteriów w następujący sposób:

   A. Nawrót: blasty w szpiku kostnym ≥5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej po osiągnięciu CR/CRi/MLFS b. Oporny na leczenie: nieosiągnięcie CR/CRi/MLFS po leczeniu początkowym, z cechami przetrwałej białaczki na podstawie oceny krwi i/lub szpiku kostnego z liczbą blastów ≥5% c. Odpowiednie wcześniejsze leczenie umożliwiające uznanie pacjenta z nawrotem choroby lub opornością na leczenie obejmuje którekolwiek z poniższych: Co najmniej 1 cykl analogu puryn zawierający intensywny schemat chemioterapii indukcyjnej, np. FLAG-Ida, CLIA lub CLAG-M lub podobne schematy z wenetoklaksem lub bez niego.16,17 II. Co najmniej 1 cykl intensywnej chemioterapii indukcyjnej z wenetoklaksem, np. 7 + 3 lub CPX-251 z wenetoklaksem lub podobnymi schematami iii. Co najmniej 2 cykle intensywnej chemioterapii indukcyjnej, np. 7 + 3 lub 5 + 2, lub podobne schematy bez wenetoklaksu dożylnie. 2 cykle wenetoklaksu z HMA/LDAC +/- innymi środkami v. 4 cykle samego HMA d. Młodsi/sprawni pacjenci, u których wystąpił pierwszy nawrót po intensywnej chemioterapii, będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy czas trwania pierwszej remisji (CR1) wynosił ≤12 miesięcy.

   mi. Uczestnicy, u których występuje nawrót choroby z utrzymującą się lub nową mutacją TP53, będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1.

   F. Starsi/niesprawni pacjenci, u których nawrót choroby występuje w ramach schematu podtrzymującego opartego na HMA + wenetoklaksie, będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1

4. ECOG PS 0 do 2
5. Uczestnicy, u których doszło do nawrotu po allo-SCT, mogą się kwalifikować, jeśli wyzdrowieli po wszystkich toksycznościach związanych z przeszczepem i nie stosowali żadnej immunosupresji, z przewlekłą GVHD nie wyższą niż 1. stopnia. Dopuszczalna może być fizjologiczna („zastępcza”) dawka steroidów (≤10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Przed włączeniem do badania uczestnicy muszą odstawić całą immunosupresję, w tym inhibitory kalcyneuryny, na co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
6. Uczestnicy z możliwymi do zastosowania mutacjami z dostępnymi terapiami zatwierdzonymi przez FDA, np. inhibitorami FLT3, IDH1/2, mogą zostać włączeni po wyczerpaniu odpowiednich linii opcji leczenia zatwierdzonych przez FDA.

7. Uczestnicy z wcześniejszą chorobą hematologiczną (AHD), np. niedokrwistością aplastyczną, zespołem mielodysplastycznym (MDS), przewlekłą białaczką szpikową (CMML) lub chorobą mieloproliferacyjną bądź nowotworem (MPD lub MPN), którzy wcześniej otrzymali schemat odpowiedni dla AML w przypadku poprzedzającego zaburzenia hematologicznego jak opisano powyżej i u których doszło do AML, będą kwalifikować się do fazy zwiększania dawki. Wynika to ze stwierdzonych słabych wyników leczenia u takich pacjentów z „leczoną wtórną AML”.19,20

   Wszyscy uczestnicy

8. Odpowiednia czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost wynika z choroby Gilbertsa lub białaczki, oraz AST i/lub ALT ≤ 2,5 x GGN, chyba że rozważa się to ze względu na białaczkę, w którym to przypadku stężenie bilirubiny całkowitej lub AST i/lub ALT ≤ 3 x GGN zostaną uznane za kwalifikujące się).
9. Prawidłowa czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min obliczonym wzorem Cockcrofta-Gaulta lub równaniem MDRD lub mierzonym w 24-godzinnej zbiórce moczu.

10. Nie jest znany wpływ tych leków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas jego trwania. uczestnictwa i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu.

    A. Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych: i. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).

    II. Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii. iii. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).

    IV. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

    B. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    C. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

11. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

    Kryteria wyłączenia:

12. Uczestnicy z nieprawidłowością kariotypu t(15;17).
13. Uczestnik ma liczbę białych krwinek > 15 x 10 9/l. Hydroksymocznik i/lub cytarabina (łącznie do 2 g/m2) stosowane w leczeniu wspomagającym mogą spełniać to kryterium.
14. Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek chemioterapii cytotoksycznej, terapii celowanej, radioterapii, immunoterapii lub innych terapii objętych badaniami klinicznymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy powinni wyzdrowieć ze wszystkich wcześniejszych objawów toksyczności związanych z terapią. Uczestnicy mogą otrzymywać hydroksymocznik lub cytarabinę w celu kontroli liczby białych krwinek w okresie wymywania.
15. Uczestnicy ze stwierdzoną objawową lub niekontrolowaną białaczką OUN.
16. Uczestnik ma ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje ciągłe oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiedniego leczenia.
17. Uczestnicy z jakąkolwiek poważną chorobą żołądkowo-jelitową lub metaboliczną, która może zakłócać wchłanianie doustnych leków objętych badaniem, zgodnie z ustaleniami badacza.
18. Aktywne i niekontrolowane choroby współistniejące, w tym niewyrównana zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według NYHA, istotne klinicznie, niekontrolowane zaburzenia rytmu, ostra niewydolność oddechowa, niestabilna lub niewyrównana choroba płuc, według oceny lekarza prowadzącego.
19. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym, odpowiednio, wirusowym DNA lub RNA, lub znane zakażenie wirusem HIV.
20. Niewyrównana zastoinowa niewydolność serca, hipokaliemia, wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) (obliczoną przy użyciu wzoru Fridericii) do ponad 450 ms u mężczyzn lub do ponad 470 ms u kobiet lub zespół długiego QT lub torsades de w wywiadzie pointy.
21. Każdy inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zakłócać udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń lub zagrażać bezpieczeństwu uczestnika.
22. Jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem przypadku, gdy uczestnik zakończył ostateczne leczenie mające na celu wyleczenie obejmujące chemioterapię i/lub operację i/lub radioterapię co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem. Uczestnicy, którzy ukończyli ostateczne leczenie następujących schorzeń, mogą kwalifikować się natychmiast po zakończeniu ostatecznej terapii mającej na celu wyleczenie, po zagojeniu się ran i braku dowodów na obecność choroby resztkowej w badaniu lub badaniu obrazowym lub cytologii/patologii, np. nowotwory skóry niebędące czerniakiem, lub jakikolwiek rak in situ, np. rak przewodowy in situ, rak nabłonka dróg moczowych, rak szyjki macicy, zlokalizowany rak prostaty, przedrakowy polip okrężnicy, itp.
23. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub duża rana, która nie została całkowicie zagojona.
24. Uczestnicy objęci środkami ochrony prawnej (opieka, powiernictwo lub gwarancja sprawiedliwości) i/lub niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami psychicznymi, ciągłym nadużywaniem nielegalnych substancji, niemożnością, jakimkolwiek upośledzeniem lub niechęcią do stosowania się do leczenia, obserwacji, wymagań i procedur tego badania klinicznego.
25. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na badane składniki leku lub rozcieńczalniki
26. Kobiety karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego w moczu lub surowicy lub WOCBP, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji.
27. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ badane środki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (AE) u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki badanymi środkami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.
28. Z badania wykluczeni będą krewni pierwszego stopnia badacza, personelu badawczego lub sponsora branżowego.