Sygnatury mitochondrialnego DNA słabej wydolności ćwiczeń aerobowych u młodych dorosłych urodzonych przedwcześnie

U młodych dorosłych urodzonych przedwcześnie (VPTB; ≤ 32. tygodnia ciąży) reakcja na trening aerobowy (AET) jest upośledzona, często charakteryzująca się brakiem zmian w wydolności tlenowej (VO2max) po AET. Zmniejsza to potencjał AET do kompensowania podwyższonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych we wczesnym okresie życia. Słaba zdolność VPTB do treningu jest powiązana ze znaną dysfunkcją mitochondriów, która, jak się uważa, występuje z powodu stępionego dojrzewania mitochondriów we wczesnym porodzie. Obecnie nie są dostępne żadne leki poprawiające możliwości treningu VO2max dla tej populacji.

Dane z naszego laboratorium na ludziach i myszach pokazują, że warianty mitochondrialnego DNA (mtDNA) i inne aspekty genomu mitochondrialnego odgrywają rolę w możliwości trenowania VO2max. U ludzi badacze odkryli, że u osób z największym wzrostem VO2max po AET częściej występowała heteroplazmia mitochondrialna (przesunięcie sekwencji w mtDNA). Natomiast heteroplazmia zmniejszyła się u osób z niewielką lub żadną zmianą w VO2max. Zmniejszenie heteroplazmii korelowało z większymi zmianami w mtDNA, co sugeruje, że ćwiczenia powodowały u tych osób nadmierny stres oksydacyjny w mitochondriach. Badacze zidentyfikowali także 13 wariantów mtDNA u osób o słabej podatności na trening, co prawdopodobnie jest powiązane z ich obniżoną odpowiedzią heteroplazmiczną po treningu wysiłkowym. Dane te wskazują, że różnorodność genetyczna charakteryzująca się reakcją heteroplazmii mtDNA na AET jest ważnym czynnikiem determinującym zdolność adaptacji VO2max do AET. Do chwili obecnej nie scharakteryzowano genomów mitochondrialnych VPTB. Pojawienie się wariantów w ich mitogenomach w wyniku wczesnego porodu byłoby łatwe do zidentyfikowania w porównaniu z biologiczną matką, biorąc pod uwagę, że mtDNA jest dziedziczone po matce. Co ważne, te warianty mitogenomu mogą informować o wpływie AET na heteroplazmię i ich niską podatność na szkolenie. Zatem istnieje krytyczna potrzeba scharakteryzowania charakterystyki genomu mitochondrialnego VPTB i sposobu, w jaki AET wpływa na tę dynamikę.

Naszym długoterminowym celem jest poprawa funkcji mitochondriów i możliwości treningu VO2max u młodych dorosłych VPTB borykających się z nieproporcjonalnie wyższym ryzykiem chorób, u których wiadomo, że ćwiczenia są korzystne jako środek leczniczy i zapobiegawczy. W związku z tym ogólne cele tego zgłoszenia to i) scharakteryzowanie indukowanych przez VPTB zmian w mtDNA w sekwencji, heteroplazmii i uszkodzeniach oraz ii) określenie wpływu AET na te cechy mtDNA i funkcję mitochondriów w komórkach, o których wiadomo, że korelują z utlenianiem mitochondriów w sercu pojemność: mianowicie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC). Naszą główną hipotezą jest to, że młodzi dorośli VTPB będą mieli unikalne warianty/mutacje mtDNA i że AET znacząco zmniejszy heteroplazmię i kopie mtDNA PBMC wraz z obniżoną zdolnością oksydacyjną mitochondriów w porównaniu z dorosłymi urodzonymi normalnie (NTB). Uzasadnieniem tego projektu jest to, że scharakteryzowanie unikalnych aspektów mtDNA VPTB i reakcji heteroplazmii na AET może ujawnić podstawowy mechanizm ich słabej możliwości szkolenia, który będzie można wykorzystać w przyszłych pracach. Aby osiągnąć te cele, badacze ocenią te dwa szczegółowe cele: Cel 1: Ocena informacyjnych wariantów mtDNA u młodych dorosłych VPTB. Badacze stawiają hipotezę, że u potomstwa VPTB w porównaniu z jego biologicznymi matkami będą występowały de novo warianty mtDNA.

Cel 2: Określenie wpływu AET na zdolność oksydacyjną mitochondriów i heteroplazmię mtDNA, liczbę kopii i zmiany chorobowe w izolowanych PBMC u młodych dorosłych VPTB i NTB. Badacze stawiają hipotezę, że dorośli VPTB będą wykazywać zmniejszoną heteroplazmię mtDNA i zwiększone zmiany chorobowe po AET w porównaniu z dorosłymi NTB dobranymi pod względem wieku.

Po zakończeniu proponowanych badań naszym oczekiwanym wynikiem jest identyfikacja unikalnej sygnatury wariantów mtDNA i odpowiedzi heteroplazmicznych na AET u dorosłych VPTB, co wyjaśni ich niską podatność na szkolenie. Oczekuje się, że wyniki te będą miały pozytywny wpływ na badaczy, ponieważ zapewnią podstawę dla przyszłych badań ukierunkowanych na mtDNA jako strategię pomagającą dorosłym VPTB zmniejszyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i poprawić jakość ich życia.