Głębokie fenotypowanie pod kątem klinicznej odpowiedzi na wnioski w depresji opornej na leczenie (DECIDE)

ZDECYDUJ — Głębokie fenotypowanie pod kątem odpowiedzi klinicznej w depresji opornej na leczenie — badanie

Tło:

TRD to postać dużego zaburzenia depresyjnego (MDD), zwykle charakteryzująca się niewystarczającą odpowiedzią (częściową lub żadną odpowiedzią) na leczenie przeciwdepresyjne pierwszego rzutu (AD) w odpowiedniej dawce i czasie trwania. Ten wariant depresji, powszechny w psychiatrii, dotyka około 30–50% wszystkich pacjentów z depresją i jest przedmiotem niniejszego badania DECIDE. W leczeniu TRD skuteczną metodą zalecaną w niemieckich wytycznych dotyczących opieki zdrowotnej jest uzupełnienie istniejącej farmakoterapii przeciwdepresyjnej litem. Dokładna definicja TRD zawarta w tym badaniu obejmuje następujące kryteria i opiera się na Bauer i in. 2013:

1. Potwierdzenie rozpoznania MDD według DSM-V, zweryfikowane poprzez Mini Wywiad Neuropsychiatryczny (MINI)-Wywiad.
2. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie po ≥4 tygodniach leczenia przeciwdepresyjnego (AD). Niewystarczającą odpowiedź definiuje się jako nieosiągnięcie remisji objawów depresyjnych po ≥28 dniach stosowania AD przed badaniem. Oznaczanie to obejmuje wykluczenie pseudooporności poprzez pomiar stężenia leku w osoczu.
3. Stopień I TRD charakteryzuje się niepowodzeniem ≥1 adekwatnego badania z wykorzystaniem jednej głównej klasy AD. Główne klasy to selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowe i tetracykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA), inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) oraz atypowe leki przeciwdepresyjne.
4. Etap II TRD charakteryzuje się niepowodzeniem dwóch odrębnych klas głównych AD. Dodatkowym kryterium kwalifikacyjnym jest łączny wynik w skali oceny depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) wynoszący ≥25.

Co ważne, chociaż tylko około 30% pacjentów odczuwa korzyści po 4–6 tygodniach leczenia litem, ci, którzy reagują, często odczuwają znaczną ulgę. W NVL zaleca się ocenę skuteczności terapii litem po 2-4 tygodniach. Jeśli pacjent nie odniesie korzyści, należy przerwać stosowanie litu. Jednakże pomimo znacznych korzyści wynikających z zalecanego stosowania litu w zastosowaniach klinicznych, strategia zwiększania dawki litu w TRD napotyka ograniczenia w praktyce klinicznej ze względu na obawy lekarzy dotyczące potencjalnych skutków ubocznych litu. Dlatego istnieje ryzyko, że zastosowanie litu w leczeniu TRD pozostanie niedostatecznie wykorzystane pomimo dowodów na jego znaczący potencjał w zakresie pomocy pacjentom z TRD. Posiadanie narzędzia predykcyjnego wskazującego skuteczność litu u konkretnych pacjentów z TRD przed rozpoczęciem terapii mogłoby pomóc psychiatrom w podjęciu decyzji o kontynuacji leczenia litem.

DECIDE – opisane tutaj prospektywne badanie diagnostyczne ma na celu zbadanie, czy dogłębne kliniczne i biologiczne fenotypowanie TRD przed leczeniem litem może stanowić podstawę do klasyfikacji TRD na reagujących i niereagujących na lit. Koncepcja ta jest zgodna z RDoC, kryteriami badawczymi ustalonymi przez NIH.

W różnych badaniach badano czynniki predykcyjne odpowiedzi na lit w chorobie afektywnej dwubiegunowej (BP). Biorąc pod uwagę klinicznie obserwowaną dziedziczność reakcji na lit, początkowe podejścia obejmowały analizę markerów genetycznych. W miarę ewolucji dziedziny przewidywania litu w kolejnych badaniach zagłębiono się w markery epigenetyczne i dane dotyczące metylacji całego genomu powiązane z reakcją litu.

Badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS) pozwoliły zidentyfikować loci genetyczne powiązane z (brakem) odpowiedzi na lit, ale dostarczyły niejednoznacznych przewidywań w zbiorczych zbiorach danych. Mimo to istniały potwierdzające dowody łączące wielogenowe wskaźniki ryzyka schizofrenii i dużej depresji ze słabą reakcją na lit. W niedawnym badaniu, które skupiało się na receptorach i transporterach serotoninergicznych, za genetyką, zbadano różnice między osobami odpowiadającymi i niereagującymi przy użyciu technik obrazowania medycznego nuklearnego. Tylko ograniczona liczba badań skupiała się na analizie poziomów niekodującego RNA w komórkach pacjentów i ich wpływie na odpowiedź na lit. Cenne spostrzeżenia mogą wyniknąć z badań skupiających się na poziomach mikroRNA (miRNA) występujących w egzosomach pochodzenia obwodowego. Egzosomy wydzielane przez różne typy komórek neuronowych ułatwiają komunikację i sygnalizację międzykomórkową. Ich zdolność do przekraczania bariery krew-mózg umożliwia analizę poprzez pobieranie próbek krwi. Wstępne wyniki dotyczące zastosowania miRNA z pęcherzyków zewnątrzkomórkowych jako biomarkerów BD są obiecujące, jednakże badania egzosomów jako źródła biomarkerów w odpowiedzi na lit pozostają w dużej mierze niezbadane.

Chociaż przeprowadzono badania dotyczące sygnatur biomarkerów reakcji litu w MDD, w badaniach tych nie ustalono dotychczas algorytmu umożliwiającego podejmowanie spersonalizowanych decyzji dotyczących leczenia. Jednakże dokładne mechanizmy molekularne stojące za wzmacnianiem litu w TRD są nadal przedmiotem intensywnych badań.

Większość wcześniejszych badań skupiała się na indywidualnych markerach klinicznych lub biologicznych, prawdopodobnie wyjaśniając jedynie ułamek różnorodności chorób psychicznych. Integracja markerów odpowiedzi klinicznej i multimodalnej mogłaby umożliwić opracowanie złożonego „algorytmu przewidywania” i przetestowanie go w kolejnych projektach, mającego zastosowanie do nowych populacji.

Rozróżnienie między nieswoistymi i klinicznie istotnymi mechanizmami molekularnymi odpowiedzi na lit pozostaje zbyt powiązane, aby można było do niego podejść wyłącznie na podstawie badań klinicznych. Dlatego dodatkowo badanie to ma na celu stratyfikację podgrupy głęboko sklasyfikowanych klinicznie pacjentów z TRD, wygenerowanie indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) pochodzących od pacjenta i przekazanie ich do technologii opartej na iPSC. Badania in vitro z wykorzystaniem systemów testów neurobiologicznych pochodzących z iPSC uzyskanych od pacjentów mogą wnieść istotny wkład w pogłębienie naszej wiedzy na temat chorób psychicznych w ogóle, a w szczególności mechanizmu odpowiedzi na lit. Co ciekawe, odpowiedź komórkowa na lit odzwierciedlała odpowiedź kliniczną, wskazując na istotne mechanizmy neurobiologiczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Celem jest zbadanie, czy odpowiedź na lit znajduje również odzwierciedlenie na poziomie komórkowym w TRD oraz analiza specyficznych szlaków aktywnych w różnych typach TRD. Co więcej, część DECIDE oparta na iPSC ma na celu przełożenie fenotypów klinicznych i opartych na iPSC w celu dostarczenia metod opartych na neuronauce w celu poprawy przewidywania odpowiedzi na leczenie i braku odpowiedzi w TRD.

Koncepcja analizy statystycznej:

Analizę statystyczną przeprowadza się zarówno na poziomie indywidualnym, jak i wielomarkowym, stosując modele regresji liniowej i logistycznej. Do tworzenia biosygnatury wykorzystywane są techniki uczenia maszynowego, takie jak metody grupowania. Analizy nie są przeznaczone wyłącznie na koniec gromadzenia danych; planowane są także analizy okresowe.

Protokół badania:

Po pozytywnej ocenie włączenia do badania na początku badania, należy następnie przeprowadzić następujące badania. Po rozpoczęciu leczenia litem przeprowadza się rutynowe monitorowanie stężenia litu w surowicy, przy czym obserwacja 1 jest definiowana jako moment, w którym osiągane jest skuteczne stężenie litu (zakres docelowy 0,6–0,8 mmol/l). Dwa tygodnie później (w ramach drugiej wizyty kontrolnej) przeprowadza się ocenę MADRS w celu określenia odpowiedzi na terapię. Jeżeli w tygodniach 3-6 (kontrola 3, kontrola 4, kontrola 5, kontrola 6) zostanie osiągnięta odpowiedź MADRS w punkcie końcowym (≥50% zmniejszenie wyjściowego całkowitego wyniku MADRS), opcjonalne dodatkowe badania będzie prowadzony. Jeżeli nie, opcjonalne badania dodatkowe odbędą się w tygodniu 6 (kontrola 6). Jeżeli prowadzący leczenie psychiatra zdecyduje o wcześniejszym przerwaniu leczenia litem (z powodu braku odpowiedzi lub z innych powodów), w tym momencie zostaną przeprowadzone opcjonalne badania dodatkowe. Jeżeli zespół prowadzący leczenie kliniczne podejmie decyzję o zmianie leku przeciwdepresyjnego, pacjent musi zostać wycofany z badania. Kontrola 7 odbędzie się po 52 tygodniach u wszystkich włączonych pacjentów, niezależnie od początkowej klasyfikacji odpowiedzi/braku odpowiedzi.

Charakterystyka kliniczna:

Charakterystyka kliniczna obejmuje wywiad MINI według DSM-V w celu potwierdzenia rozpoznania MDD. Wywiad MINI jest najbardziej rozpoznawalnym i szeroko stosowanym ustrukturyzowanym wywiadem diagnostycznym na świecie. Informacje dotyczące historii psychiatrycznej i historii leczenia pacjentów będą oceniane za pomocą zaprojektowanego kwestionariusza, dodatkowo oceniane będą informacje socjodemograficzne i wywiad rodzinny.

Biopróbki:

Od wszystkich uczestników zostaną pobrane próbki biologiczne i wykorzystane do wytworzenia biosynatury, a mianowicie do izolacji RNA, proteomiki, metabolomiki, egzosomów, genotypowania, metylacji, poziomów leku i izolacji PBMC.

Multimodalny MRI (mMRI):

Badanie mMRI obejmuje techniki anatomiczne, funkcjonalne pomiary MRI i spektroskopię MR pojedynczego woksela protonowego w różnych lokalizacjach.

Elektroencefalografia (EEG):

Wszyscy pacjenci włączeni do badania zostaną poddani cyfrowym zapisom EEG trwającym około 20 minut przy użyciu standardowego zestawu z elektrodami na skórze głowy, dokładnie tak, jak jest to zalecane w rutynowej praktyce klinicznej podczas terapii litem.

Ocena neurokognitywna (Poznanie):

Ustandaryzowany zestaw krótkich ocen funkcji poznawczych w schizofrenii (BACS) zostanie podany wszystkim pacjentom. BACS obejmuje sześć zadań oceniających cztery domeny poznawcze uznane za kluczowe dla badań klinicznych przez Komitet ds. Neurokognicji MATRICS. W celu zapewnienia porównywalności z innymi badaniami skupiającymi się na oporności na leczenie pacjentów chorych na schizofrenię, w niniejszym badaniu DECIDE również wykorzystana zostanie skala BACS. Domeny te obejmują szybkość przetwarzania (płynność werbalna w przypadkach kategorii, takich jak artykuły z supermarketu oraz płynność liter w użyciu słów F i S, zadanie motoryczne symboliczne, kodowanie symboli), rozumowanie i rozwiązywanie problemów (test Tower of London), pamięć werbalna (uczenie się list ) i pamięć robocza (sekwencjonowanie cyfr). Dodatkowo wzbogacamy ocenę o szeroko stosowaną Montrealską Ocenę Poznawczą (MoCA) w celu szybkiej i kompleksowej oceny neurokognitywnej.