F01 w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego, opornego na leczenie tocznia rumieniowatego układowego

Kryteria przyjęcia:

- Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 i ≤65 lat, płeć nieograniczona.

2. Pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego opornym na leczenie SLE muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

   • Rozpoznanie SLE co najmniej 24 tygodnie przed badaniem przesiewowym zgodnie z kryteriami klasyfikacji SLE 2019 Europejskiej Federacji Towarzystw Reumatologicznych (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) podczas badania przesiewowego;
   • Podczas selekcji kandydaci muszą spełnić jedno z następujących kryteriów: a. pozytywny na obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA); B. dodatnie przeciwciało anty-dsDNA;c. Pozytywne przeciwciało anty-Smith;
   • Wynik SLEDAI-2000 ≥ 8 w badaniu przesiewowym

3. Otrzymywali odpowiednie standardowe dawki glukokortykoidów, leków przeciwmalarycznych, leków immunosupresyjnych/immunomodulujących i co najmniej jeden lek biologiczny przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym, przy stałej dawce > choroba pozostawała aktywna po 2 tygodniach leczenia. Doustne glikokortykosteroidy muszą spełniać następujące wymagania: 1) Prednizon (lub jego odpowiednik) ≥ 7,5 mg/dzień i ≤ 60 mg/dzień. 2) W przypadku stosowania w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub lekami biologicznymi, nie ma wymaganej minimalnej dawki dobowej glukokortykoidów. Schemat krwi w ciągu 7 dni chemioterapii kondycjonującej klarownej moczącej spełnia następujące wymagania:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80g/L;
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50×109/l.

4. Odpowiednia czynność wątroby, nerek, płuc i serca, definiowana jako:

   1. ALT i AST w surowicy ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy;
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić ≤ 3,0-krotność górnej granicy normy;
   3. klirens kreatyniny (oszacowany według wzoru Cockcrofta Gaulta) (Załącznik 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Nasycenie tlenem ≥ 92% w warunkach beztlenowych i przy wentylacji pomieszczeń; Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej;
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; Echokardiografia w celu potwierdzenia braku wysięku osierdziowego; Nie stwierdzono klinicznie istotnych nieprawidłowych wyników w EKG.
5. Pacjenci otrzymujący leczenie wspomagające hematopoetycznym czynnikiem wzrostu, w tym erytropoetyną (EPO), czynnikiem stymulującym kolonię granulocytów (G-CSF), czynnikiem stymulującym kolonię granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i agonistami płytek krwi (TPO) itp., muszą mieć 2-tygodniowa przerwa pomiędzy ostatnią terapią wspomagającą czynnik wzrostu a oceną okresu przesiewowego; U pacjentów otrzymujących transfuzję produktów krwiopochodnych powinien upłynąć co najmniej 1 tydzień pomiędzy przesiewową oceną płytek krwi a ostatnią transfuzją płytek krwi oraz co najmniej 2 tygodnie pomiędzy przesiewowym badaniem stężenia hemoglobiny a ostatnią transfuzją czerwonych krwinek.
6. W okresie badania przesiewowego kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, uważa się za niezdolne do zajścia w ciążę). Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres badania klinicznego i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Jednocześnie należy zobowiązać się do nieoddawania komórek jajowych (oocytów, oocytów)/nasienia do celów wspomaganego rozrodu w ciągu 1 roku od ostatniego poddanego badaniu leczenia.
7. Dobrowolnie weź udział w badaniach klinicznych i podpisz świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie zostaną dopuszczeni do tego badania klinicznego:

  1. Znane alergie, nadwrażliwość, nietolerancja lub przeciwwskazania do F01 lub dowolnego składnika leku, który może zostać użyty w badaniu (w tym fludarabiny, cyklofosfamidu, tocilizumabu) lub u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje alergiczne.
  2. Ciężkie toczniowe zapalenie nerek (definiowane jako białko w moczu > 6 g/24 godziny lub kreatynina w surowicy > 2,5 mg/dl lub 221 μmol/L) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wymagający aktywnego zapalenia nerek przy stosowaniu leków zabronionych przez protokół lub wymagający hemodializy lub leczenia prednizonem w dawce ≥100 mg/d lub równoważnymi glikokortykosteroidami ≥ przez 14 dni.
  3. Przebyta historia lub zmiany patologiczne w postaci klinicznie istotnej choroby ośrodkowego układu nerwowego, w tym między innymi encefalopatii toczniowej, drgawek, incydentu naczyniowo-mózgowego (niedokrwienie/krwotok), otępienia, choroby móżdżku, zespołu organicznej encefalopatii, zapalenia mózgu, zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego lub choroby psychicznej .
  4. W połączeniu z ciężkimi chorobami płuc, takimi jak nadciśnienie płucne z klasyfikacją czynnościową Światowej Organizacji Zdrowia ≥ poziomu 3, wymagającymi tlenoterapii z użyciem maski do gromadzenia tlenu lub nieinwazyjnego lub inwazyjnego respiratora wspomagającego oddychanie podczas badania przesiewowego;

  5. Niestabilna czynność układu krążenia:

     1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     2. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     3. Niekontrolowane, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes);
     4. Mobitza typu II. blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia;
     5. zastoinowa niewydolność serca klasy ≥ 3 według New York Cardiac Function Association;
     6. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub współistniejący przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
  6. Pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym w wywiadzie, w tym związanym z nowotworem zapaleniem wielomięśniowym/zapaleniem skórno-mięśniowym. Wykluczeni są pacjenci z rakiem skóry niebędącym czerniakiem, rakiem in situ szyjki macicy, miejscowym rakiem prostaty, rakiem pęcherza moczowego w niskim stopniu zaawansowania, rakiem przewodowym in situ lub pacjenci, u których nie stwierdza się wznowy w ciągu ostatnich 2 lat i nie wymagają leczenia. .
  7. Niekontrolowane aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, prątkowe lub inne zakażenia wymagające leczenia dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 14 dni przed chemioterapią kondycjonującą zraszającą; Leki te można jednak stosować w leczeniu profilaktycznym (w tym także dożylnym).
  8. Ryzyko aktywnej gruźlicy podczas badania przesiewowego, niezależnie od zakończenia odpowiedniego leczenia, w tym obecność objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej gruźlicy (takich jak gorączka, kaszel, nocne poty i utrata masy ciała), zgodnie z oceną badacza podczas badania przesiewowego; Obrazowanie klatki piersiowej (np. prześwietlenie klatki piersiowej, tomografia komputerowa klatki piersiowej) udokumentowane podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, wykazujące aktywną gruźlicę; Dowody utajonego zakażenia gruźlicą, takie jak dodatni wynik testu uwalniania interferonu γ, podczas badania przesiewowego.
  9. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy mają wynik HBsAg-dodatni i/lub HBcAb-dodatni, ale ujemny pod względem HBV-DNA i/lub HCVAb-dodatni, ale ujemny pod względem HCV-RNA (jeśli raport ośrodka zawiera zakres wartości referencyjnych, górna granica normy dla HBV -Testy DNA i HCV-RNA opierają się na wartościach testowych z każdego ośrodka, a wartości wyższe niż górna granica wartości testowych są definiowane jako „pozytywne”; wynik raportu z testu).
  10. Znany wynik dodatni w surowicy na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV lub historia aktywnego zakażenia wirusem HIV, a także dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko kile.

  11. Otrzymał następujące leczenie w zalecanym przedziale czasowym przed chemioterapią kondycjonującą w trybie moczenia:

      1. Otrzymanie autologicznego/alogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy;
      2. Otrzymał radioterapię ultrafioletową w ciągu 6 tygodni;
      3. Otrzymano terapię makrocząsteczkową (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych anty-CD20) w ciągu 4 tygodni lub 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy); Otrzymał terapię przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 w ciągu 4 tygodni;
      4. Otrzymano terapię celowaną drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni lub 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy);
      5. Poważna operacja lub żywe szczepienie w ciągu 4 tygodni;
      6. Otrzymał leczenie próbne w ciągu 4 tygodni (z wyjątkiem ostatecznej grupy kontrolnej otrzymującej placebo);
  12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  13. Stosowanie towarzyszących leków/jednoczesnych terapii wyraźnie zabronione przez protokół w okresie przesiewowym.
  14. Obecność jakiejkolwiek zagrażającej życiu choroby, stanu zdrowia lub dysfunkcji układu narządów, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub zgodność z badaniem.