Enfortumab Vedotin i pembrolizumab w skojarzeniu z radioterapią w leczeniu naciekającego mięśnie raka pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Rak pęcherza moczowego potwierdzony biopsją (cT2, T3, T4a). (Uwaga: wymagane są próbki tkanek.) (Uczestnicy z chorobą w stadium cT3/T4a będą ograniczeni do 25% pacjentów leczonych RP2D).
• Histologia z dominacją nabłonka dróg moczowych. Dopuszczalne są histologie mieszane inne niż drobnokomórkowe/neuroendokrynne, o ile występuje histologia nabłonkowa. Wykluczona zostanie histologia neuroendokrynna dowolnej składowej oraz guzy o czystej odmianie histologii (innej niż urotelialna). (Pacjenci z histologią nabłonka dróg moczowych < 50% będą ograniczeni do 25% pacjentów leczonych RP2D).
• Musi zostać uznany przez badacza za niekwalifikującego się do radykalnej cystektomii lub niedecydującego się na radykalną cystektomię.
• Musi kwalifikować się do napromieniania pęcherza moczowego i wyrazić na to zgodę zgodnie z decyzją badacza prowadzącego.
• Należy poddać się TURBT w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia skojarzonego z obecnością żywego guza. Jeżeli w badaniu TURBT nie zostanie wykryta żadna realna zawartość nowotworu, pacjent zostanie zastąpiony w badaniu.
• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną będą oceniani indywidualnie i mogą się do badania włączać tylko pod warunkiem, że uczestnicy nie stosują aktywnej immunosupresji i nie przyjmują dawki kortykosteroidów w dawce przekraczającej 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dzień.
• Wiek >= 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mikrolitr (mcL).
• Płytki krwi >= 100 000/mcL.

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l.

  * Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Bilirubina całkowita <= 1,5 × górna granica normy, chyba że jest podwyższona w związku z zespołem Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) <= 2,5 X górna granica normy obowiązująca w placówce.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa (SGPT)) <= 2,5 X górna granica normy obowiązująca w placówce.
• Klirens kreatyniny Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, obliczone metodą Cockcrofta-Gaulta lub zmierzone na podstawie 24-godzinnego klirensu kreatyniny.

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) <= 1,5 × górna granica normy (GGN).

  * Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów, uczestnik jest uprawniony.

• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) <= 1,5 × GGN.

  * Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów, uczestnik jest uprawniony.

• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Do badania kwalifikują się osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które poddawane są skutecznej terapii przeciwretrowirusowej i mają niewykrywalną wiremię w ciągu 6 miesięcy.

• Uczestnicy, którzy mają antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przez co najmniej 4 tygodnie i przed randomizacją mają niewykrywalne miano wirusa HBV. Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

  * Uwaga: Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B nie są wymagane, chyba że u pacjenta występowała infekcja HBV.

• Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy przebyli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

  * Uwaga: Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym dniem cyklu 1.

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni posiadający partnerów seksualnych w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu. Enfortumab vedotin (EV) może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia EV i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni mający partnerki, które są kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia lekiem EV i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Dopuszczalne metody to metoda barierowa, metoda hormonalna, a także wkładki wewnątrzmaciczne
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność przerzutów odległych w badaniu obrazowym (choroba M1).
• Obecność węzłów chłonnych wskazujących na regionalne rozprzestrzenianie się choroby (węzeł chłonny (LN) > 1,0 cm na krótkiej osi obecny na obrazowaniu przekrojowym), które można przypisać rozprzestrzenianiu się nowotworu (choroba ≥ N1).
• Obecność histologii drobnokomórkowej / neuroendokrynnej w próbce guza (dowolna zawartość).
• Brak histologii nabłonka dróg moczowych w próbce guza TURBT (hitologia czystego wariantu).
• Obecność nieleczonego raka nabłonka górnego odcinka dróg moczowych.
• Obecność umiarkowanego/ciężkiego wodonercza.
• Obecność rozległego raka in situ (CIS).
• Wyjściowa neuropatia stopnia 2 (G2) lub wyższa.

• Wyjściowa niekontrolowana cukrzyca. Niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) ≥ 8% lub HbA1c 7 do < 8% z towarzyszącymi objawami cukrzycy (wielomocz lub polidypsja), których nie można wyjaśnić inaczej.

  * Uwaga: kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą diagnozą, ale chorobą pod kontrolą

• Wcześniejsze leczenie immunoterapią ogólnoustrojową lub chemioterapią z powodu raka nabłonka dróg moczowych.* Uwaga: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie Bacillus Calette-Guerin (BCG) i leczenie dopęcherzowe
• Otrzymał wcześniej leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową obejmującą badane leki w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu.
• Otrzymał badany środek lub użył badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem interwencji badawczej.

• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni pierwszego dnia pierwszego cyklu lub wystąpiły toksyczności związane z promieniowaniem wymagające stosowania kortykosteroidów.

  * Uwaga: Dozwolona jest paliatywna radioterapia w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN) przez dwa tygodnie lub krócej. Ostatnią radioterapię należy przeprowadzić co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

  * Uwaga: Dozwolone jest podawanie martwych szczepionek. W badaniu dozwolona jest każda licencjonowana szczepionka przeciwko koronawirusowi 2019 (COVID-19) (w tym do stosowania w nagłych przypadkach), pod warunkiem że są to szczepionki informacyjne zawierające kwas rybonukleinowy (mRNA), szczepionki adenowirusowe niezdolne do replikacji lub szczepionki inaktywowane.

• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką EV.

  * Uwaga: Operacja zaćmy, standardowe biopsje tkanek i standardowe urządzenia kardiologiczne, takie jak rozrusznik serca lub stent zakładane w trybie planowym, są procedurami dopuszczalnymi.

• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

  * Uwaga: wziewne lub miejscowe stosowanie sterydów jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV, z mięsakiem Kaposiego i/lub wieloogniskową chorobą Castlemana w wywiadzie.

• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

  * Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni. Nie wyklucza się uczestników z rakiem prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 6 i antygen specyficzny dla prostaty (PSA) < 10 ng/ml), leczonych z ostatecznym zamiarem lub nieleczonych w ramach aktywnego nadzoru ze stabilną chorobą.

• Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

  * Uwaga: W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtarzane obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i bez wymogu leczenie steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

• Historia innego istotnego, ograniczającego życie nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakiekolwiek dowody na obecność choroby resztkowej po wcześniej zdiagnozowanym nowotworze złośliwym.

  * Uwaga: Dopuszczalni są pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry, leczonym miejscowo rakiem prostaty lub rakiem in situ dowolnego typu (jeśli przeprowadzono całkowitą resekcję).

• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub enfortumab vedotin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego.
• u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Czy w przeszłości lub obecnie istnieją dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.

• Historia zapalenia wątroby typu B z wykrywalnym wiremią HBV (uczestnicy, którzy są HBsAg-dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalną wiremię HBV przed randomizacją) lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (zdefiniowany jako wykrywalny RNA HCV. [jakościowy]) infekcja.

  * Uwaga: badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane, chyba że jest to wskazane klinicznie lub jeśli znana jest historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby

• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
• Z tego badania wykluczono uczestniczki w ciąży i karmiące piersią, ponieważ celowana chemioterapia i radioterapia mogą powodować działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki EV + pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi badanymi produktami.