Badanie fazy 1 BST02 w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie);
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym rakiem wątroby (w tym rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych) sklasyfikowani zgodnie z kryteriami klasyfikacji raka wątroby w Barcelonie (BCLC) jako stopień C lub stopień B nieodpowiedni do leczenia miejscowego/postępu w leczeniu miejscowym; lub wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych, który jest nieoperacyjny, nawrotowy lub z przerzutami (AJCC 2017, wydanie 8, stopień IV stopnia zaawansowania TNM).
3. Niepowodzenie (progresja choroby lub nietolerancja) po przynajmniej pierwszej linii leczenia systemowego zalecanego przez wytyczne (Atezolizumab + Bewacyzumab, Sintilimab + analogi Bewacyzumabu; Donafenib, Lenwatynib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcytabina w połączeniu z Cis-platyną itp.) odmówiły otrzymać przez pacjenta standardową terapię systemową lub zostać uznane przez badacza za nieodpowiednie dla standardowej terapii systemowej;
4. Co najmniej jedna chirurgicznie resekcyjna zmiana nowotworowa, która nie została poddana radioterapii ani innemu leczeniu miejscowemu w ciągu 28 dni, która zostanie wykorzystana do przygotowania komórek BST02;
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodna z definicją kryteriów mRECIST po operacji pobierania próbek TIL. Jeśli docelowa zmiana znajduje się wewnątrz wątroby, wymagane jest obrazowanie ze wzmocnieniem fazy tętniczej;
6. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
7. Wynik Child-Pugh dla marskości wątroby ≤7;
8. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;

9. Odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej, w momencie oceny podczas okresu przesiewowego i przygotowawczego (w ciągu 14 dni przed pobraniem próbki TIL):

   Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, Liczba płytek krwi (PLT) ≥90×109/l, hemoglobina (HGB) ≥80 g/l (brak transfuzji i leczenia erytropoetyną w ciągu 14 dni); Czynność wątroby: poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤5 × górna granica normy (GGN); Całkowita bilirubina w surowicy (TBil) ≤ 1,5×GGN; w przypadku rozpoznania zespołu Gilberta: TBil ≤ 3×ULN; Funkcja krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN, natomiast międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN; Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Test czynnościowy serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym; arytmia niewymagająca leczenia, wzory korekcji QT Fridericia (QTcF)≤470 ms (QTcF oblicza się ze wzoru Fridericia, tj. QTcF = QT/(RR^0,33), RR to standaryzowana wartość tętna, RR=60/tętno; jeżeli wyniki pierwszego badania są nieprawidłowe, badanie można powtórzyć dwukrotnie w odstępie co najmniej 5 minut, a w celu ustalenia kwalifikowalności należy uwzględnić wynik ogólny/wartość średnią); Funkcja płuc: Odsetek FEV1 do wartości przewidywanej (FEV1%) ≥ 60%;

10. Działania niepożądane wywołane wcześniejszym leczeniem powróciły do ​​stopnia ≤ 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 lub niższego oraz innych toksyczności, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa) zgodnie z ustaleniami badacza) przed pobraniem próbek TIL;
11. Badane wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od chwili podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po wlewie komórek BST02 (należy zastosować nielekowe środki antykoncepcyjne);
12. Uczestnicy powinni w pełni zrozumieć badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody oraz być w stanie przestrzegać wizyt i związanych z nimi procedur określonych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Pacjenci z ciężką alergią i nadwrażliwością w wywiadzie na badane leki, w tym między innymi na cyklofosfamid, fludarabinę, IL-2 i składniki BST02;
3. Pacjenci z encefalopatią wątrobową w przeszłości lub obecnie; pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, niekontrolowanymi innymi metodami leczenia lub nieleczonymi; z wyjątkiem pacjentów, u których objawy ustabilizowały się po leczeniu i którzy przerwali leczenie glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi ≥4 tygodnie przed przygotowaniem do limfodeplecji;
4. Obecność klinicznie istotnego wodobrzusza, zdefiniowanego jako: Dodatnie objawy wodobrzusza w badaniu fizykalnym lub wodobrzusze, które należy kontrolować za pomocą terapii interwencyjnej (można uwzględnić tylko te z wodobrzuszem stwierdzonym w badaniu obrazowym bez interwencji); (5) Test retencji zieleni indocyjaninowej po 15 minutach (ICG-R15) wynosi ≥30%;

(6) Historia przeszczepiania narządów, przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych; (7) Inne poważne schorzenia, które mogą ograniczyć udział uczestnika w tym badaniu, w tym między innymi: Nadciśnienie niekontrolowane lekami (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg w spoczynku po przyjęciu leku); Niekontrolowana cukrzyca: Po standardowym leczeniu insuliną stężenie glukozy we krwi na czczo utrzymuje się powyżej 1 mmol/l; Niestabilne choroby układu krążenia: Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna arytmia lub niestabilna arytmia w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przezskórna interwencja wieńcowa, ostre zespoły wieńcowe, przeszczep pomostowania aortalno-wieńcowego; incydent naczyniowo-mózgowy, przejściowy atak niedokrwienny, zator mózgowy, zakrzepica żył głębokich itp.; Niekontrolowane zaburzenia układu oddechowego: zatorowość płucna, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.; Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego w okresie badania: osoby cierpiące na egzemę, bielactwo nabyte, łuszczycę, łysienie lub chorobę Gravesa-Basedowa, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, inne choroby autoimmunologiczne, których nawrotu nie przewiduje się oraz do badania można włączyć pacjentów z cukrzycą typu I, którzy wymagają jedynie insulinoterapii zastępczej; Aktywna infekcja lub aktywna infekcja gruźlicą wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; Choroba psychiczna, z wyjątkiem łagodnej depresji i innych łagodnych schorzeń; (8) Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV lub mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko krętkowi kiły; Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C muszą stosować terapię przeciwwirusową przez cały okres badania. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako dodatnie przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HBV-DNA >2000 jm/ml. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako miano RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności; (9) Uczestnicy przyjmowali jakiekolwiek leki immunosupresyjne, takie jak kortykosteroidy, w ciągu 4 tygodni przed pobraniem próbki do badania TIL lub cierpieli na choroby współistniejące wymagające stosowania leków immunosupresyjnych przez cały czas trwania badania, według oceny badacza. Jednakże dozwolone są fizjologiczne dawki glukokortykoidów (tj. maksymalna dawka prednizonu wynosząca 15 mg/dobę lub równoważna dawka innych glukokortykoidów), a w przypadku alergii na kontrast dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych, donosowych, miejscowych lub profilaktycznych; (10) Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed przygotowaniem do limfodeplecji lub przeszli leczenie miejscowe, takie jak operacja (z wyjątkiem operacji pobierania próbek BST02), terapię interwencyjną, radioterapię, ablację lub leczenie ogólnoustrojowe terapia przeciw rakowi wątroby (w tym ci, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych dotyczących terapii lekowej; metabolizm leków o okresie półtrwania krótszym niż 4 tygodnie, w zależności od tego, który z nich jest krótszy); lub immunoterapię, taką jak tymopeptyd, interferon lub jakikolwiek tradycyjny chiński lek stosowany do zwalczania nowotworu w ciągu 1 tygodnia przed wstępnym kondycjonowaniem limfodeplecyjnym; (11) Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planowali otrzymać żywą szczepionkę w trakcie badania; (12) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowali poddać się operacji w okresie próbnym (z wyjątkiem operacji polegającej na pobieraniu próbek TIL); (13) Pacjenci z powikłaniami chirurgicznymi lub opóźnionym gojeniem ran przed przygotowaniem do limfodeplecji, którzy w ocenie badacza będą narażeni na zwiększone ryzyko limfodeplecji, terapii TIL, terapii uzupełniającej IL-2 lub infekcji; (14) Pacjenci, u których w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym zdiagnozowano złożony inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyłączeniem leczonego radykalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka po radykalnej resekcji in situ; (15) Pacjenci, którzy otrzymali produkty terapii komórkowej 6 miesięcy przed przygotowaniem do limfodeplecji; (16) Pacjenci ze stwierdzonym alkoholizmem, nadużywaniem narkotyków lub substancji oraz inne osoby, które w opinii badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu.