Badanie fazy Ib CBP-1019 w skojarzeniu z FOLFOX +/- bewacyzumabem, pembrolizumabem lub enzalutamidem w leczeniu przerzutowych guzów litych pochodzenia nabłonkowego z nadekspresją TRPV6

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy pochodzenia nabłonkowego inny niż rak jajnika, który powoduje przerzuty lub jest nieoperacyjny i w przypadku którego nie istnieją standardowe metody leczenia lub paliatywne lub nie są już skuteczne. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię standardowego leczenia ogólnoustrojowego i po standardowym leczeniu wystąpiła progresja choroby lub nietolerowana toksyczność.
2. W ramach zwiększania dawki schemat A będzie obejmował pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami, schemat B będzie obejmował pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, schemat C będzie obejmował pacjentów z guzami litymi z przerzutami pochodzenia nabłonkowego, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-PD-(L)1 oraz do schematu D będą włączani pacjenci z rakiem prostaty z przerzutami, opornym na kastrację.
3. Terapię hormonalną specyficzną dla raka prostaty można kontynuować według uznania lekarza prowadzącego.

4. Pacjenci (z wyjątkiem chorych na raka prostaty) muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych). ≥10 mm (≥1 cm) w tomografii komputerowej (CT), rezonansie magnetycznym (MRI) lub suwmiarce w badaniu klinicznym.

   Uwaga: Pacjenci z rakiem prostaty muszą spełnić ≥1 z następujących badań klinicznych dotyczących raka prostaty

   Kryteria Grupy Roboczej 3 [85]:

   Postęp mierzalnej choroby. Postęp choroby kości definiowany jako pojawienie się ≥2 nowych zmian kostnych. Progresja antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) zdefiniowana jako uzyskany ≥2 kolejne wzrosty PSA

   w odstępie ≥1 tygodnia przy minimalnej wartości początkowej ≥1 ng/ml. W momencie rozpoczęcia badania wymagana jest wartość PSA ≥2 ng/ml.

5. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
6. Wiek ≥18 lat.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Załącznik 1).

8. Musi mieć odpowiednie funkcje narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5× 109 /l: wspomaganie czynnika wzrostu nie jest dozwolone w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego.

   • Hemoglobina ≥9 g/dL: dozwolona jest transfuzja koncentratu krwinek czerwonych, o ile nie występuje aktywne krwawienie.

   • Płytki krwi ≥100× 109 /l: transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego.

   • Bilirubina całkowita ≤1,5× górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita <3,0× GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i AspAT ≤2,5× górnej granicy zakresu referencyjnego lub ≤ 5× górnej granicy zakresu referencyjnego dla pacjentów z przerzutami do wątroby.

   • Albumina surowicy ≥3 g/dL.

   • Analiza moczu ≤1 białkomocz lub stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin ≤1 g (dotyczy wyłącznie schematu opartego na bewacyzumabie).
   • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​× GGN, jeśli nie stosuje się terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5× GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min metodą Cockcrofta-Gaulta jak poniżej lub 24-godzinna zbiórka moczu. CrCl = (wiek 140) × (waga/kg) x Fa / (72 × kreatynina w surowicy mg/dL). a gdzie F= 0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn
9. Pacjenci, u których wyjściowy pulsoksymetr wynosi co najmniej 90% na powietrzu pokojowym.

10. Skorygowany odstęp QT Fridericii (QTcF = QT/60) ≤460 ms dla mężczyzn i ≤480 ms dla kobiet w elektrokardiogramie (EKG) wykonanym w spoczynku podczas badań przesiewowych.

    Uwaga: Pacjenci z rozrusznikiem przedsionkowo-komorowym lub inną chorobą (np. blokiem prawej odnogi pęczka Hisa), która powoduje nieważność pomiaru QT, stanowią wyjątek i to kryterium nie ma zastosowania.

11. Nie jest znany wpływ badanych leków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki klasy II, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń, abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały okres leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia objętego badaniem (patrz Polityka oceny ciąży MDACC Institutional Policy #CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).

    • Histerektomia lub obustronne wycięcie jajowodów w wywiadzie.

    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, po przebyciu radioterapii całej miednicy).

    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

    • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepienie lub zastrzyk środki antykoncepcyjne, prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego (cykl 1, dzień 1).
13. Mężczyźni i kobiety objęci tym protokołem muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w okresie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
14. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanych schematów leczenia.
15. Wyraź zgodę na dostarczenie wyjściowych próbek nowotworu: bloku tkanki archiwalnej, 10 preparatów FFPE lub biopsji przed leczeniem.

Kryteria wykluczenia:

1. W momencie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem pacjenci muszą zostać odpowiednio wypłukani z wcześniejszego leczenia: 3 tygodnie od jakiegokolwiek leczenia stosowanego specjalnie w celu ogólnoustrojowej kontroli nowotworu; 2 tygodnie od środków cytotoksycznych podawanych co tydzień; 6 tygodni od nitrozomoczników lub mitomycyny C; i 5 okresów półtrwania w przypadku środków docelowych, przy czym okresy półtrwania i efekty farmakodynamiczne trwają <5 dni.

2. Otrzymał badany lek niemielosupresyjny w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub badany lek mielosupresyjny w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.

3. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi:

• Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych.

• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association).

• Historia zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Zmiany naciekające lub obejmujące główne naczynia krwionośne i zmiany kawitacyjne w płucach lub znany objaw choroby wnętrza tchawicy lub oskrzeli; niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe >140 mmHg / rozkurczowe >90 mmHg pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego (dotyczy wyłącznie schematu opartego na bewacyzumabie).
• Historia lub aktualne dowody niekontrolowanej arytmii komorowej.
• Wrodzony zespół długiego QT lub jakikolwiek znany przypadek torsade de pointes w wywiadzie lub niewyjaśniona nagła śmierć w rodzinie.
• Klinicznie istotne krwawienie lub czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.
• Przewlekła choroba biegunkowa uznana przez badacza za istotną klinicznie.
• Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub jakiekolwiek zaburzenia przewodu pokarmowego związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki.
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawią, że pacjent nie będzie kwalifikował się do udziału w tym badaniu.

Uwaga: Do badania dopuszcza się pacjentów z rozpoznaniem przypadkowej subsegmentalnej zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, jeśli ich stan jest stabilny, bezobjawowy i przyjmują stałą dawkę antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

4. Nierozwiązana, istotna klinicznie toksyczność stopnia ≥1, spowodowana wcześniejszym leczeniem.

5. Historia reakcji alergicznych na badane leki lub którykolwiek z ich składników.

6. Nie doszedł do siebie po poważnym zabiegu chirurgicznym lub poważnym urazie (tj. nadal wymaga dodatkowej opieki chirurgicznej lub medycznej z tych powodów): duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni przed przystąpieniem do badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni przed przystąpieniem do badania . Po założeniu portu-cath lub innego centralnego dostępu żylnego nie jest wymagany okres oczekiwania. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku rany pacjentów muszą całkowicie się zagoić po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym.

7. Obecnie otrzymuje badany lek w badaniu klinicznym lub uczestniczy w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych, które uznano za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem. Jeśli pacjent jest obecnie włączony do badania klinicznego obejmującego niezatwierdzone użycie urządzenia terapeutycznego do kontroli raka, w celu ustalenia kwalifikowalności wymagana jest umowa z badaczem i Sponsorem.

8 Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: szczepionkę Bacille Calmette-Guérin przeciwko odrze, śwince, wściekliźnie, różyczce, szczepionce przeciwko durowi brzusznemu, ospie wietrznej/półpaśca i żółtej febrze. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone są szczepionki przeciwko Covid-19 zawierające zabity wirus.

9. Objawowe nowotwory pierwotne lub przerzuty w mózgu i/lub ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), których nie można kontrolować lekami przeciwpadaczkowymi i/lub wymagają prednizonu w dawce >10 mg/dobę lub równoważnej.

Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykazują cech progresji. Pacjenci z bezobjawowymi, nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane w pierwszym cyklu badanego leczenia.

10. Dowody na raka opon mózgowo-rdzeniowych lub limfatycznego.

11. Karmienie piersią lub ciąża.

12. Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV w wywiadzie, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria kwalifikacyjne:

• Mają liczbę limfocytów T (CD4+) ≥350 komórek/l.
• Brak historii infekcji oportunistycznych lub innych nowotworów złośliwych.
• Mają miano wirusa HIV mniejsze niż 400 kopii/ml.
• W opinii badacza terapia przeciwretrowirusowa lub inne metody leczenia zakażenia wirusem HIV nie będą zakłócać działania badanego produktu ani powodować nieporozumień w ocenie toksyczności badanego leku.

Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na HBV lub HCV w wywiadzie muszą posiadać:

• Ujemny wynik testu wiremii (HBV DNA lub HCV RNA) podczas badania przesiewowego.

  13. Zdolność do przyjmowania leków doustnych bez historii złego wchłaniania lub innej przewlekłej choroby przewodu pokarmowego lub innych schorzeń, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń i/lub wchłanianie badanego środka (dotyczy wyłącznie schematu opartego na enzalutamidzie).

  14. Jednoczesne leczenie immunosupresyjne lub steroidoterapia (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) (dotyczy wyłącznie schematu opartego na pembrolizumabie).

  15. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek, które wymagało leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (dotyczy wyłącznie schematu opartego na pembrolizumabie).

Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów z bielactwem nabytym, przebytą astmą/atopią dziecięcą, niedoczynnością tarczycy podczas stosowania stabilnej hormonalnej terapii zastępczej, kontrolowaną astmą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa lub chorobą Hashimoto.

16. Historia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia ≥3., spowodowanych wcześniejszą immunoterapią (dotyczy wyłącznie schematu opartego na pembrolizumabie).

Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów z odpowiednio leczoną wysypką skórną inną niż zespół Stevensona-Johnsona, toksyczną nekrolizą naskórka lub innymi ciężkimi postaciami zapalenia skóry oraz pacjentów leczonych zastępczo z powodu endokrynopatii (dotyczy wyłącznie schematu opartego na pembrolizumabie).

17. Śródmiąższowa choroba płuc lub (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów w wywiadzie lub obecne zapalenie płuc (dotyczy wyłącznie schematu opartego na pembrolizumabie).

18. Reakcja alergiczna stopnia ≥3. w wywiadzie na leczenie przeciwciałem monoklonalnym (dotyczy wyłącznie schematów opartych na bewacyzumabie i pembrolizumabie).