Rola i bezpieczeństwo ablacji prądem o częstotliwości radiowej w nawracających przerzutach do wątroby raka jelita grubego

1. Cel badania:

   Badanie to przeznaczone jest dla pacjentów z wieloogniskową nawrotem wewnątrzwątrobowym po operacji raka jelita grubego z przerzutami do wątroby. W przypadku zmian wewnątrzwątrobowych stosowana będzie terapia systemowa z/bez ablacji prądem o częstotliwości radiowej. Wykonalność, skuteczność i bezpieczeństwo strategii leczenia zostaną ocenione i przeanalizowane w trakcie obserwacji, co zapewni nowy sposób leczenia i podstawę do podejmowania decyzji klinicznych u pacjentów z mnogimi zmianami postępującego raka jelita grubego.

2. Projekt badania:

   Przeprowadzono jednoośrodkowe, prospektywne, nierandomizowane badanie kontrolowane w celu sprawdzenia skuteczności klinicznej przezskórnej ablacji prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą USG w leczeniu przypadków nawrotu wieloogniskowego po operacji przerzutów raka jelita grubego do wątroby, które podzielono na grupę: terapia systemowa w połączeniu z terapią radiofrekwencją oraz grupa terapii systemowej samodzielnie. Ostateczny plan leczenia pacjentów został ustalony w drodze konsultacji wielodyscyplinarnej. Pacjenci podpisywali świadomą zgodę i wypełnili wszystkie badania przesiewowe, a ci, którzy zostali zakwalifikowani, zostali włączeni do badania. Włączonych pacjentów obserwowano i analizowano pod kątem przeżycia wolnego od progresji wątroby, przeżycia całkowitego i powikłań, a także porównano z grupą kontrolną. Przeanalizowano czynniki prognostyczne skojarzonej terapii systemowej skojarzonej częstotliwości radiowej u pacjentów i ustalono model prognostyczny.

3. Treść badania:

   3.1 Wielomodalne cechy ultrasonograficzne zmian wewnątrzwątrobowych nawrotowych po operacji raka jelita grubego z przerzutami do wątroby: W nawiązaniu do wzmocnionej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego wykonywano badania ultrasonograficzne zmian wewnątrzwątrobowych w celu określenia liczby, wielkości, lokalizacji i przylegających do nich struktur życiowych zmian, analizy charakterystykę perfuzji krwi, stopień infiltracji i zachowania biologiczne, a także wstępnie formułuje strategie leczenia. Na podstawie wzorców obrazowania i w odniesieniu do innych informacji z obrazowania klinicznego do leczenia falami radiowymi wybrano pierwszą partię zmian wewnątrzwątrobowych, które były odpowiednie (np. duże rozmiary, przylegały do ​​ważnych struktur, wysoka aktywność itp.).

   3.2 Badanie strategii ablacji prądem o częstotliwości radiowej w oparciu o cechy molekularne raka jelita grubego: Zgodnie z cechami ekspresji genów (KRAS, BRAF, MSI itp.) wynikami poprzednich testów klinicznych, aby podjąć decyzję o odpowiednich planach leczenia ablacją prądem o częstotliwości radiowej. W przypadkach mutacji bezpieczny zakres ablacji przy pomocy częstotliwości radiowych jest odpowiednio rozszerzany, aby zminimalizować ryzyko wznowy miejscowej.

   3.3 Skuteczność ablacji prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą USG w połączeniu z terapią systemową: W przypadku pacjentów z mnogimi zmianami przerzutowymi wewnątrzwątrobowymi, którzy nie kwalifikują się do ponownej resekcji chirurgicznej lub nie chcą się poddać resekcji chirurgicznej, należy zbadać możliwość zastosowania terapii wsadowej falami o częstotliwości radiowej w połączeniu z leczeniem ogólnoustrojowym. terapia. W pierwszej kolejności należy wykonać 2-4 cykle terapii systemowej i ocenić odpowiedź na leczenie za pomocą wzmocnionej tomografii komputerowej/MRI połączonej z ultrasonografią multimodalną, a u chorych, którzy mają skuteczną terapię systemową (częściowa odpowiedź + stabilna choroba) wykonać ablację prądem o częstotliwości radiowej. . Przed leczeniem ablacją prądem o częstotliwości radiowej przeprowadzono odpowiednie badania hematologiczne, takie jak rutynowe badanie krwi, biochemia, funkcja krzepnięcia itp., aby upewnić się, że spełniono kryteria włączenia. W przypadku pacjentów, którzy nie spełnią kryteriów włączenia, zabieg ablacji prądem o częstotliwości radiowej zostanie odroczony i prowadzone będzie leczenie kliniczne do czasu spełnienia kryteriów włączenia, a pacjenci, którzy nie będą w stanie spełnić kryteriów włączenia, zostaną wycofani z badania. Na podstawie modelu ultrasonograficznego i innych czynników klinicznych potwierdzono 2–6 zmian wewnątrzwątrobowych poddanych pierwszej ablacji prądem o częstotliwości radiowej. Po leczeniu falami radiowymi wykonywano 1-2 cykle leczenia ogólnoustrojowego i po ocenie skuteczności ponownie wykonywano ablację prądem radiowym dla 2-6 ognisk (kryteria selekcji były takie same jak powyżej) i tak dalej, maksymalnie 3-krotne ablacje, aby w miarę możliwości usunąć wszystkie widoczne ogniska i uzyskać w zasadzie brak oznak choroby w wątrobie. Terapię systemową oddzielono od terapii ablacją częstotliwością radiową o 1 tydzień, aby zminimalizować wpływ działań niepożądanych leczenia. Grupę kontrolną stanowili pacjenci leczeni wyłącznie leczeniem systemowym, bez leczenia miejscowego.

   3.4 Bezpieczeństwo ablacji falami radiowymi w połączeniu z terapią systemową: Ze względu na dużą liczbę zmian leczonych falami radiowymi, ściśle monitoruje się występowanie powikłań po zabiegu radiofrekwencją oraz wpływ ablacji falami radiowymi na czynność wątroby i nerek pacjenta. Ponieważ ablacja prądem o częstotliwości radiowej może skrócić czas terapii ogólnoustrojowej, może zmniejszyć toksyczne skutki uboczne terapii ogólnoustrojowej. Pacjenci w obu grupach byli regularnie badani, pytani o stan, poddawani badaniom fizykalnym, rejestrowali parametry życiowe i wskaźniki laboratoryjne, elektrokardiogramy, działania niepożądane takie jak skutki uboczne leków i powikłania terapii falami radiowymi.

   3.5 Analiza czynników prognostycznych i badanie modelu prognostycznego: Aby zbadać związek pomiędzy wynikami leczenia pacjentów w tym badaniu a charakterystyką zmian pierwotnych, typu dzikiego/zmutowanego RAS/RAF, z/bez przerzutów pozawątrobowych, charakterystyką zmiany wewnątrzwątrobowe po resekcji, charakterystyka zmian nawracających pooperacyjnie, taka jak liczba, wielkość, czas do nawrotu, obraz ultrasonograficzny, odpowiedź na leczenie ogólnoustrojowe, stan genetyczny oraz to, czy dla wszystkich zmian wewnątrzwątrobowych można było uzyskać ablację A0. Do opracowania wstępnego modelu przewidywania przeżycia wolnego od progresji wątroby wykorzystano cechy kliniczne i genetyczne, a także informacje ultrasonograficzne.

4. Podejmować właściwe kroki:

   Ulepszona tomografia komputerowa/MRI zostanie wykonana 1 miesiąc po zabiegu ablacji prądem o częstotliwości radiowej w celu oceny skuteczności tej techniki. USG/USG ze wzmocnionym kontrastem, wzmocniona tomografia komputerowa/MRI, badania laboratoryjne (hematologia, biochemia krwi, markery nowotworowe itp.), elektrokardiogram będą wykonywane co 3 miesiące w ciągu 2 lat po leczeniu. USG/USG ze wzmocnionym kontrastem, badania laboratoryjne, elektrokardiogram będą wykonywane co 3 miesiące, a wzmocniona tomografia komputerowa/MRI co 6 miesięcy po 2 latach leczenia.

5. Ocena bezpieczeństwa:

Zapytaj o stan pacjenta, przeprowadź badanie przedmiotowe, zapisz parametry życiowe i wskaźniki laboratoryjne (hematologia, biochemia krwi itp.), elektrokardiografię, skutki uboczne leków i powikłania leczenia falami radiowymi oraz inne zdarzenia niepożądane. Działania niepożądane obejmują reakcje żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych itp.), reakcje hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny itp.), uszkodzenia wątroby i nerek, wysypki skórne i toksyczność neurologiczną (zgodnie ze specyfikacją odpowiednie leki). Klasyfikacja i stopień powikłań po leczeniu falami radiowymi: można je podzielić na łagodne i ciężkie.

1. Drobne komplikacje. Stopień A: Nie ma potrzeby leczenia, nie ma działań niepożądanych; Stopień B: Drobne leczenie bez skutków ubocznych, obejmujące 1 noc obserwacji.
2. Poważna komplikacja. Stopień C: wymaga leczenia, przedłużona hospitalizacja <48h; Stopień D: Wymaga rozległego leczenia, zwiększonego poziomu opieki, długotrwałej hospitalizacji > 48h; Stopień E: długotrwałe następstwa; Stopień F: śmierć.

6. Plan analizy statystycznej: 6.1 Podstawa obliczenia wielkości próby: Zgodnie z wynikami poprzedniego badania retrospektywnego w naszym ośrodku i przedstawionymi wynikami powiązanych badań retrospektywnych, w przypadku mnogich wewnątrzwątrobowych zmian przerzutowych raka jelita grubego, 2-letnia progresja wewnątrzwątrobowa wskaźnik wolnego przeżycia w przypadku chemioterapii ogólnoustrojowej w skojarzeniu z ablacją prądem o częstotliwości radiowej wyniósł 20,3%, podczas gdy wskaźnik 2-letniego przeżycia wolnego od progresji wewnątrzwątrobowej w przypadku otrzymania samej chemioterapii ogólnoustrojowej wyniósł 1,6%, gdy moc pewności wynosiła 0,9, α = 0,05 (obustronnie) i biorąc pod uwagę że w trakcie badania odsetek osób, które nie miały czasu na obserwację, wyniósł około 30% w obu grupach, a odsetek osób, które przestawiły się z otrzymywania samej chemioterapii na chemioterapię skojarzoną z ablacją prądem o częstotliwości radiowej, wyniósł około 40%, stwierdzono, że założono, że wszystkie przypadki badawcze zostaną zebrane w ciągu 1 roku, z okresem obserwacji wynoszącym 2 lata, łącznie przez 3 lata dla całego badania, a wymaganą liczebność próby obliczono na 111 (55 w grupie kontrolnej i 56 w grupie eksperymentalnej).

6.2 Metody analizy statystycznej: Analizy statystyczne danych klinicznych wszystkich pacjentów zostały przetworzone i przeanalizowane przy użyciu oprogramowania R (4.0.3, Wiedeń, Austria), oprogramowanie GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Deigo, USA) i oprogramowanie SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Informacje kategoryczne opisano za pomocą współczynników i stosunków składników, a do porównania między grupami zastosowano test chi-kwadrat; zmienne ilościowe o rozkładzie normalnym wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe i porównano je pomiędzy grupami za pomocą testu t lub testu U; LPFS oceniano metodą Kaplana-Meiera, a różnice między grupami sprawdzano za pomocą testu log-rank. Do zbadania niezależnych czynników ryzyka wpływających na LPFS pacjentów zastosowano model proporcjonalnego ryzyka Coxa, po czym odpowiednio ustalono kliniczny model predykcyjny i kliniczny model przewidywania połączonego obrazowania. Metodę Bootstrap zastosowano do wewnętrznej walidacji próbek przy 2000 iteracjach powtarzanego pobierania próbek, wskaźnik C i krzywe kalibracyjne wykorzystano do oceny zdolności predykcyjnej wykresu liniowego kolumny, a krzywe decyzyjne wykorzystano do oceny wartości zastosowania klinicznego modelu. AUC określono przy użyciu krzywej charakterystyki pracy pacjenta (krzywa ROC). Do porównania czułości, swoistości i dokładności diagnostycznej wykorzystano test McNemara. P<0,05 zdefiniowano jako istotne statystycznie.