Badanie RNK08954 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją G12D KRAS (mięsak Kirsten Rat) (TRIAD1)

Kryteria włączenia:

1. Musi mieć ukończone 18 lat.
2. Musi mieć udokumentowany patologicznie lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nowotwór złośliwy z mutacjami KRAS G12D zidentyfikowany poprzez sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) tkanek nowotworowych lub krążącego kwasu deoksyrybonukleinowego (ctDNA) wykonanego lokalnie.
3. Musi przejść wcześniej standardową terapię odpowiednią dla rodzaju nowotworu lub, zdaniem badacza, nie przyniesie dalszych klinicznie znaczących korzyści z leczenia o odpowiednim standardzie.

4. Muszą mieć mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) z kontrastem (rezonans magnetyczny (MRI), jeśli pacjent jest uczulony na środki kontrastowe).

   • Wymierna choroba może znajdować się w obszarze wcześniejszego napromieniania; jednakże pomiędzy zakończeniem radioterapii a wykonaniem badania kontrolnego dokumentującego stan chorobowy muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie.
   • Chorobę kości uważa się za mierzalną radiologicznie tylko wtedy, gdy występuje co najmniej 50% składnika litycznego.

   UWAGA: Choroby kości składające się wyłącznie ze zmian blastycznych nie są uważane za mierzalne.

   UWAGA: w fazie 1a u pacjentów musi występować mierzalna lub możliwa do oceny choroba.

5. Aby ocenić odpowiednie biomarkery, musi być dostępna archiwalna lub świeża tkanka nowotworowa. Preferowany jest blok utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) lub wymagane są co najmniej 3 niewybarwione szkiełka FFPE z jednego zarchiwizowanego bloku.

   UWAGA: próbki cytologiczne z aspiratów cienkoigłowych lub biopsji szczotkowej nie są wystarczające.

   UWAGA: Faza 1a i 1b: Dodatkowo zachęca się pacjentów do poddania się biopsji guza przed leczeniem.

6. Musi mieć odpowiedni status wydajności, Załącznik D.

   o Wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.

7. Musi móc przyjmować leki doustne i chcieć rejestrować codzienne przestrzeganie badanego produktu.

8. Musi mieć odpowiednie parametry laboratoryjne na początku badania:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,2 x 109/l.
   • Hemoglobina większa lub równa (≥) 9 g/dL.
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsze lub równe (≤) 2,5 x górna granica normy (GGN) (≤ 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby).
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN w placówce [mniej niż (<) 2,5 x GGN w przypadku pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta lub < 3,0 x GGN w przypadku pacjentów, u których poziom bilirubiny pośredniej sugeruje pozawątrobowe źródło wzrostu].
   • Obliczony klirens kreatyniny większy niż (>) 60 ml/min. Do obliczenia klirensu kreatyniny należy przyjąć rzeczywistą masę ciała (np. stosując wzór Cockcrofta-Gaulta).

   W przypadku pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m2 zamiast tego należy przyjąć beztłuszczową masę ciała.

   • Akceptowalne parametry krzepnięcia: Fibrynogen ≥ 1,5 g/dl lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x ULN instytucji lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x ULN instytucji lub w zakresie docelowym, jeśli pacjent stosuje profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe .
   • Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl.
9. Zgodnie z oceną kliniczną badacza, oczekiwana długość życia wynosi > 12 tygodni.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego oraz dodatkowy test ciążowy przed podaniem pierwszej dawki.

    UWAGA: Pozytywny wynik testu ciążowego może wystąpić u około 10% pacjentek chorych na raka, które w przeciwnym razie są w okresie pomenopauzalnym. Dzieje się tak za sprawą ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) wydzielanej przez niektóre typy nowotworów, takie jak rak jajnika lub rak jelita grubego (CRC), nawet u kobiet po menopauzie. Test ilościowy należy wykonać u pacjentek z dodatnim wynikiem testu ciążowego w surowicy, w przeciwnym razie uważa się, że są to kobiety po menopauzie.

11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Należą do nich między innymi:

    o Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (tj. dopochwowo lub przezskórnie).

    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (tj. wstrzykiwane lub wszczepialne).
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne.
    • Obustronne zamknięcie jajowodów.
    • Partner poddany wazektomii.
    • Zamierzona jest abstynencja seksualna (definiowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z leczeniem objętym badaniem). Prawdziwa abstynencja ma miejsce wtedy, gdy jest ona zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

    UWAGA: Pacjentki nie uznaje się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

    • przeszło histerektomię, obustronną salpingektomię lub obustronne wycięcie jajników.
    • Wiek ≥ do 60 lat i brak miesiączki.
    • Wiek < 60 lat i brak miesiączki od ≥12 miesięcy (w tym nieregularne miesiączki ani plamienia) w przypadku braku jakiegokolwiek leku wywołującego stan menopauzalny oraz niewydolność jajników, na co wskazuje stężenie estradiolu i hormonu folikulotropowego w surowicy.

    UWAGA: Mężczyźni zostaną poinstruowani, aby zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem badania i aby nie oddawali nasienia przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia objętego badaniem.

12. Musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać warunków protokołu, a także przeczytać i zrozumieć formularz zgody oraz dostarczyć pisemną świadomą zgodę.

    Ocena wpływu żywności – szczegółowe kryteria włączenia

13. Musi być w stanie zjeść standardowy, wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny posiłek w ciągu 30 minut.
14. Musi być w stanie pościć przez co najmniej 10 godzin. Faza 1b i Faza 2 Specyficzne kryteria włączenia
15. Pacjent musi otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
16. Status mutacji KRAS G12D będzie sprawdzany w centralnym laboratorium wybranym przez Sponsora.

Kryteria wykluczenia:

Pacjent nie kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeżeli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa [chemioterapia, przeciwciała monoklonalne, terapia celowana, terapia hormonalna lub leki badane] w czasie krótszym niż 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed dniem 1 badania.

   UWAGA: Pacjent musi wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w żadnych innych interwencyjnych badaniach klinicznych w trakcie swojego udziału w tym badaniu w trakcie leczenia objętego badaniem.

   UWAGA: dopuszczone są pacjentki poddawane terapii ablacyjnej hormonalnej z powodu raka piersi lub hormonoopornego raka prostaty.

   UWAGA: Do udziału w tym badaniu kwalifikują się pacjenci biorący udział w ankietach lub badaniach obserwacyjnych.

2. Znaczące ostre pogorszenie stanu klinicznego, w tym:

   -Spadek PS ECOG do >1 pomiędzy wizytą wyjściową i w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

   -Utrata masy ciała ≥10% podczas badania przesiewowego.

3. Obecność aktywnych lub objawowych, nieleczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

   UWAGA: Do badania kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi lub stabilnymi przerzutami do OUN, pod warunkiem że przerzuty do OUN są stabilne radiologicznie i klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem lub przyjmują stałą lub malejącą dawkę prednizonu wynoszącą ≤ 10 mg na dobę (lub odpowiednika).

4. Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, definiowane jako nieustępujące zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, stopień ≤ 1, lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacyjnych, z wyjątkiem łysienia.

   UWAGA: Toksyczność 2. lub 3. stopnia wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, uważana za nieodwracalną (obecną i stabilną przez > 6 miesięcy), może być dozwolona, ​​jeśli nie została inaczej opisana w kryteriach wykluczenia i po konsultacji pomiędzy Monitorem Medycznym a Badaczem.

5. Wcześniejsza radioterapia jedynego obszaru, w którym występuje mierzalna choroba, chyba że udokumentowano progresję choroby.

   UWAGA: Przed podaniem pierwszej dawki RNK08954 pacjenci muszą ukończyć leczenie i wyzdrowieć ze wszystkich ostrych objawów toksyczności związanych z leczeniem.

6. Obecność chorób przewodu żołądkowo-jelitowego powodujących niemożność przyjmowania leków doustnych, takich jak zespół złego wchłaniania, konieczność żywienia dożylnego, niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego m.in. Choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub jakakolwiek inna ciężka ostra lub przewlekła choroba, która może zwiększać ryzyko udziału w badaniu, w tym m.in. przetoka brzuszna w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego, wrzód trawienny.

7. Występująca lub przebyta w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania medycznie istotna choroba układu krążenia, w tym objawowa zastoinowa niewydolność serca > klasa II New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna arytmia serca lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie (zaburzenie rytmu serca) aktywność elektryczną oznaczoną na elektrokardiogramie) lub członka rodziny cierpiącego na tę chorobę.

   UWAGA: pacjenci ze znacznym wyjściowym wydłużeniem odstępu QT/QTc (skorygowanym) (np. wielokrotne wykazanie skorygowanego odstępu QT (QTc) ≥ 470 ms (jedna tysięczna sekundy) zostanie wykluczone. Do pomiaru QTc każdego pacjenta należy zastosować spójną metodę obliczania QTc. Korzystny jest QTcF (wzór Fridericii).

8. Stosowanie jednocześnie leków, które mogą powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z RNK08954; w tym między innymi:

   • Wszystkie leki ziołowe (np. dziurawiec).
   • Stosowanie silnych inhibitorów polimerycznej P-glikoproteiny) P-gp w ciągu dwóch tygodni przed 1. dniem badania.
   • Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu dwóch tygodni przed 1. dniem badania.
   • Zastosowanie znanych substratów wrażliwych na 3A4 lub członek C 19 (2C19) (z wąskim oknem terapeutycznym) w ciągu dwóch tygodni przed 1. dniem badania.

   UWAGA: inne leki uzupełniające i witaminy otrzymane przez pacjentów w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania zostaną sprawdzone i potwierdzone lub zatwierdzone przez Badacza i Monitora Medycznego Sponsora.

9. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu objętym badaniem.
10. Nieleczony ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). UWAGA: Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem HIV powinni mieć klaster różnicowania 4 (CD4)+ komórek grasicy (T) (CD4+) wynoszący ≥ 350 komórek/ml.

11. Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków ogólnoustrojowych, leczenia przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego.

    UWAGA: Pacjent musi być stabilny pod względem medycznym, nie gorączkować i nie stosować leczenia przeciwdrobnoustrojowego przez ≤ 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

12. Znany wirus zapalenia wątroby typu B lub wirus zapalenia wątroby typu C:

    • Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (Hep B sAg) (wskazujący przewlekłe zapalenie wątroby typu B), dodatni całkowity rdzeń przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby z ujemnym wynikiem testu Hep B sAg (co sugeruje utajone zapalenie wątroby typu B).
    • Wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) Kwas rybonukleinowy (RNA) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (wskazującej aktywne zapalenie wątroby typu C) lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (Hep C Ab).

    UWAGA: badanie podczas badania przesiewowego nie jest wymagane, chyba że badacz zadecyduje o tym klinicznie.

    UWAGA: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie są dopuszczeni, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) są niewykrywalne.

13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
14. Inne stany, choroby psychiczne/sytuacje społeczne lub inne poważne, niekontrolowane zaburzenia medyczne, zdaniem Badacza, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

Faza 1b i Faza 2 Specyficzne kryteria wykluczenia 15. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, raka szyjki macicy leczonego in situ lub innych guzów litych leczonych wyłącznie chirurgicznie lub chirurgicznie w połączeniu z radioterapią, bez objawów choroby przez ponad 2 lata.

16. Wcześniejsze leczenie inhibitorem KRAS G12D lub Pan KRAS.

-