Spersonalizowana szczepionka MRNA z neoantygenem w połączeniu z adebrelimabem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc

Kryteria włączenia:

• Część A i część B

  1. Uczestnicy powinni rozumieć i przestrzegać odpowiednich procedur badania oraz dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody przed badaniem przesiewowym;
  2. Wiek 18-75 lat (w tym wartość graniczna), płeć nie jest ograniczona;
  3. Chęć dostarczenia próbek tkanki nowotworowej do badań genetycznych i analizy neoantygenów;
  4. Wynik United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1 punkt;
  5. Szacowane przeżycie ≥ 6 miesięcy;
  6. wyrażając chęć dostarczenia próbek krwi niezbędnych do wykrycia immunogenności i biomarkerów przed i po leczeniu, przy czym próbki krwi do badań genetycznych w okresie przesiewowym muszą być wolne od transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych i innych czynników stymulujących układ krwiotwórczy w ciągu 7 dni przed pobraniem;

  7. Czynność narządów życiowych spełnia następujące kryteria (zakaz stosowania jakichkolwiek składników krwi i czynników wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego):

     ① Rutynowa morfologia krwi: liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/l, liczba limfocytów (LYM) ≥0,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥1× dolna granica normy (LLN), hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l;

     ② Biochemia krwi: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5× górna granica normy (ULN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5× ULN, albumina surowicy (ALB) ≥30g/L, kreatynina w surowicy (Scr ) ≤ 1×GGN;

     ③ Procedura krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;

     ⑤ EKG: skorygowany odstęp QT Fridericii (QTcF) <470 ms; Odstęp QTc należy skorygować zgodnie z kryteriami Fridericii za pomocą wzoru QTcF = QT/RR^0,33.

  8. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, z wynikiem ujemnym; i nie może być w okresie laktacji;

  9. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymogów antykoncepcyjnych od chwili podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po zakończeniu ostatniej sesji leczniczej (patrz „Metody antykoncepcji” w załączniku V, aby uzyskać szczegółowe informacje).

     Część A

  10. Chirurgicznie wycięty NSCLC w stopniu IIB, IIIA, ETAPIE IIIB (N2) z potwierdzeniem histologicznym lub cytologicznym zgodnie z wytycznymi Wspólnego Komitetu ds. Raka Stanów Zjednoczonych (AJCC), wydanie 8;
  11. Otrzymał 3-4 cykle terapii neoadjuwantowej dubletem zawierającym platynę w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, a histopatologia guza wykazała, że ​​po radykalnej resekcji (resekcja R0) nie uzyskano głównej odpowiedzi patologicznej (MPR). Brak terapii neoadiuwantowej wymagającej operacji w celu uzyskania resekcji R0; (Uwaga: dużą odpowiedź patologiczną (MPR) definiuje się jako odsetek pozostałych żywych komórek nowotworowych w łożysku guza po terapii neoadjuwantowej ≤ 10%, niezależnie od tego, czy w węzłach chłonnych pozostały żywotne komórki nowotworowe.) ）
  12. Powikłania pooperacyjne ustąpiły lub są mniejsze niż stopień powikłań pooperacyjnych Clavien-Dindo;

  13. W badaniu klinicznym, w początkowej ocenie radiologicznej CT klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz MRI głowy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką szczepionki nie stwierdzono dowodów na chorobę.

      Część B

  14. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany nieresekcyjny lub nawrotowy/przerzutowy NSCLC;
  15. Progresja choroby w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu zawierającym platynę (z immunoterapią lub bez niej);
  16. Co najmniej jedna mierzalna zmiana guza litego zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. (Uwaga: Zmiany, które poddano wcześniejszej radioterapii, nie powinny być stosowane w przypadku zmian docelowych, chyba że po radioterapii występuje wyraźna progresja radiologiczna.) ）

Kryteria wykluczenia:

Część A i część B

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak drobnokomórkowy (SCLC), mieszany SCLC i NSCLC lub inny inny niż NSCLC;
2. nosiciele mutacji kierowcy (w tym między innymi zmiany w genach EGFR i ALK), dla których leki celowane zostały dopuszczone do obrotu i są dostępne;
3. Otrzymane leczenie komórkami odpornościowymi lub szczepionką przeciwnowotworową, w tym między innymi limfocytami naciekającymi nowotwór (TIL), chimerowymi komórkami T receptora antygenu (CAR-T), chimerowymi komórkami T receptorami komórek T (TCR-T) i terapeutycznymi szczepionkami przeciwnowotworowymi;
4. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed okresem przesiewowym lub planowane podanie w trakcie badania oraz w ciągu 90 dni po zakończeniu leczenia badanym lekiem (dopuszczalna jest szczepionka inaktywowana);
5. Każda osoba, która w ocenie badacza nie kwalifikuje się do immunoterapii;
6. Obecność chorób autoimmunologicznych, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy wymagającej hormonalnej terapii zastępczej z powodu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy;
7. Dowody na aktywne zakażenie gruźlicą w ciągu 1 roku przed okresem badań przesiewowych, niezależnie od leczenia;
8. Pacjenci ze stwierdzonym śródmiąższowym zapaleniem płuc w wywiadzie lub z dużym podejrzeniem śródmiąższowego zapalenia płuc lub z potwierdzonymi w badaniu CT klatki piersiowej w okresie przesiewowym aktywnym śródmiąższowym zapaleniem płuc; Znana historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc w wywiadzie (np. zarostowe zapalenie oskrzelików lub kryptogenne organizujące się zapalenie płuc);
9. Równoczesne ciężkie zakażenie w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym (takie jak konieczność dożylnego wlewu antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych zgodnie z diagnozą kliniczną i standardami leczenia) lub obecność aktywnego zakażenia wymagającego dożylnego wlewu antybiotyków w okresie badania przesiewowego ;
10. Obecność klinicznie niekontrolowanego wysięku w jamie opłucnej lub wodobrzusza wymagającego drenażu klatki piersiowej lub paracentezy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym;
11. Znana alergia na badany lek lub którąkolwiek jego substancję pomocniczą lub ciężkie reakcje alergiczne na inne szczepionki w wywiadzie;
12. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka prostaty po radykalnej resekcji, raka przewodowego in situ po radykalnej resekcji (terapia hormonalna w przypadku raka prostaty bez przerzutów lub raka piersi) oraz raka brodawkowatego tarczycy;
13. znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych;
14. Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności, takimi jak komórkowe niedobory odporności (np. zespół DiGeorge'a, ciężki złożony niedobór odporności T-ujemny [SSCID]) lub złożone niedobory odporności komórek T i B (np. złożony niedobór odporności T i B-ujemny, Wiskott -zespół Aldricha, ataksja-teleangiektazja, pospolity zmienny niedobór odporności); lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
15. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (definiowane jako pozytywny wynik testu na obecność aktywnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] w okresie badań przesiewowych z wykryciem DNA HBV ≥500 IU/ml lub powyżej górnej granicy normy badania w ośrodku badawczym) lub zapalenie wątroby C (definiowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV-Ab] i dodatni wynik testu na obecność HCV-RNA w okresie przesiewowym);
16. Ma słabo kontrolowaną lub ciężką chorobę układu krążenia: jeśli występuje objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV NYHA) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed okresem badania przesiewowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 1 miesiąca przed okresem badania przesiewowego, lub występuje ciężka arytmia serca wymagająca leczenia lub interwencji lub występuje nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg, które po odpowiednim leczeniu nadal jest słabo kontrolowane);

17. Inne okoliczności, które mogą mieć wpływ na przebieg badania klinicznego i ocenę jego wyników według oceny badacza (takie jak możliwe słabe przestrzeganie zasad przez uczestnika lub jakakolwiek inna choroba, która naraża uczestnika na ryzyko dla bezpieczeństwa, lub analiza wyniki sekwencjonowania tkanki nowotworowej wskazują, że nie ma wystarczającej ilości neoantygenu do przygotowania szczepionki lub przygotowanie szczepionki kończy się niepowodzeniem).

    Część B

18. Ma aktywną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane i nieleczone przerzuty do mózgu;
19. Toksyczność po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym nie powróciła do wartości początkowej ani do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia i pigmentacji), a neurotoksyczność nie powróciła do stopnia ≤ 2.