Inhibitor witaminy D i SGLT-2 w leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego nieleczonego wcześniej CPAP (D3DOSA)

Obturacyjny bezdech senny (OSA) to schorzenie, które występuje u 25% do 58% mężczyzn i od 10% do 37% kobiet. U blisko 50% kierowców autobusów ekspresowych w Malezji zdiagnozowano OSA. Związek pomiędzy otyłością a OBS jest przekonujący. Około 70% osób z OSA jest otyłych; natomiast częstość występowania OBS u osób z otyłością wynosi 40%. Każdy przyrost masy ciała o 10 kg zwiększa ryzyko OSA dwukrotnie. Ponieważ w Malezji występuje najwyższy odsetek osób dorosłych cierpiących na otyłość w Azji Południowo-Wschodniej, przy czym 50% naszej dorosłej populacji ma nadwagę lub otyłość, sprawia to, że OSA jest bardzo powszechną chorobą w naszej populacji. Wśród pacjentów z otyłością poddawanych operacjom bariatrycznym w naszej lokalnej populacji częstość występowania OSA wynosiła 80,5%.

Związek między układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) a OSA może być dwukierunkowy. Przypuszcza się, że aldosteron powoduje zatrzymywanie soli i wody, co prowadzi do obrzęku tkanek przygardłowych, co powoduje niedrożność górnych dróg oddechowych i nasilenie objawów OSA. Nawracające zapadanie się górnych dróg oddechowych w OBS powoduje również okresowe niedotlenienie, które w modelach zwierzęcych zwiększa stężenie reniny i aldosteronu w osoczu oraz stymulację receptora w ciele szyjnym u szczurów. Uważa się, że na związek między OBS a hiperaldosteronizmem mają także inne czynniki, w tym dysfunkcja śródbłonka i zaburzenia współczulnego układu nerwowego (SNS).

Witamina D odgrywa ważną rolę w homeostazie i metabolizmie wapnia. Bierze udział w utrzymaniu prawidłowego poziomu wapnia i fosforu we krwi oraz zawartości kości. Witamina D ma również związek z kilkoma schorzeniami niezwiązanymi z układem kostnym, takimi jak choroby układu krążenia, nowotwory, zaburzenia autoimmunologiczne i cukrzyca. Niedobór witaminy D wiąże się z gorszymi wynikami sercowo-naczyniowymi. Hipowitaminoza D wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, dysfunkcji metabolicznych i zwiększoną śmiertelnością ogólną w populacji ogólnej. Niedobór witaminy D nasila RAAS, prowadząc do podwyższonego poziomu aldosteronu i obniżenia poziomu reniny. Potwierdza to zmniejszenie stężenia aldosteronu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu u pacjentów z niewydolnością serca, nadciśnieniem tętniczym i pierwotnym aldosteronizmem po uzupełnieniu witaminą D.

Fragmentacja snu u pacjentów z OBS na skutek nocnego niedotlenienia może prowadzić do senności i zmęczenia w ciągu dnia, powodując ograniczenie aktywności na świeżym powietrzu, a co za tym idzie, zmniejszenie syntezy witaminy D. Ponadto powtarzające się nasilenie niedrożności górnych dróg oddechowych i spłycenie oddechu u tych pacjentów częściowo hamują czynność nerwu błędnego, wpływają na motorykę przewodu pokarmowego i wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych. Wpływają one na wchłanianie i metabolizm witaminy D. Poza tym zaburzenia snu, sporadyczne niedotlenienie, niedrożność górnych dróg oddechowych i przewlekłe zwiększone ciśnienie w jamie brzusznej mogą powodować refluks żołądkowo-przełykowy i niedokrwienie żołądka, wpływając na wchłanianie witaminy D.

Myszy z pozbawionym receptora witaminy D wykazywały wyraźny wzrost poziomu angiotensyny II i reniny, podczas gdy niedobór 1-alfa-hydroksylazy (enzymu potrzebnego do syntezy aktywnej witaminy D) zwiększał aktywność RAAS, która była osłabiana podawaniem aktywnej witaminy D. Poza tym, Receptory witaminy D znaleziono w tkankach kory nadnerczy. Wykazano, że witamina D3 zmniejsza ekspresję i aktywność genu kodującego enzym niezbędny do syntezy aldosteronu.

Współczulny i przywspółczulny układ nerwowy interaktywnie regulują funkcje trzewne, aby utrzymać homeostazę organizmu oraz umożliwić reakcję i adaptację do zewnętrznych i wewnętrznych bodźców stresowych.[63] Pacjenci z OBS wykazują wysoki poziom aktywności układu współczulnego podczas snu i na jawie. Stwierdzono, że aldosteron wzmaga aktywność układu współczulnego u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym.

Pacjenci z OBS doświadczają powtarzających się epizodów bezdechu podczas snu, prowadzących do niedotlenienia i hiperkapni. Działają one poprzez chemorefleksy i baroreceptory, zwiększając aktywność układu współczulnego. Przewlekła, przerywana hipoksja w nocy aktywuje również centralny układ nerwowy i zwiększa obwodową wrażliwość chemiczną, która przenosi się na stan czuwania, powodując utrzymującą się nadmierną aktywność układu współczulnego w ciągu dnia. Zmienność rytmu serca (HRV) to metoda polegająca na analizie różnych parametrów na podstawie zmian czasu pomiędzy kolejnymi uderzeniami serca. HRV można analizować za pomocą analizy w dziedzinie czasu, opartej na zmianach cykli serca (odstępu RR) w danym czasie, a jego parametry uzyskuje się za pomocą metod statystycznych w przedziałach RR, takich jak średnia, miary rozproszenia i liczba. W zdrowym autonomicznym układzie nerwowym w spoczynku dominuje przywspółczulna modulacja serca. I odwrotnie, u osób z chorobami serca występuje większa modulacja współczulna i mniejsza modulacja przywspółczulna serca. HRV odzwierciedla związek między współczulnym i przywspółczulnym układem nerwowym, co jest dobrym prognostykiem przyszłych problemów sercowo-naczyniowych.

Dysfunkcja śródbłonka jest znanym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wiadomo, że witamina D ma działanie ochronne na naczynia krwionośne, natomiast niedobór witaminy D prowadzi do dysfunkcji śródbłonka. Witamina D odgrywa zasadniczą rolę w funkcjonowaniu śródbłonka poprzez 3 główne szlaki: i) reguluje biodostępność tlenku azotu (NO), ii) działanie przeciwutleniające i iii) działanie przeciwzapalne. NO jest substancją o silnym działaniu rozszerzającym naczynia i mającą istotne działanie ochronne na naczynia. Witamina D zmniejsza dysfunkcję śródbłonka wywołaną stresem oksydacyjnym poprzez regulację reaktywnych form tlenu (ROS). Niedobór witaminy D prowadzi do zwiększonej produkcji RFT, które następnie hamują syntezę NO, prowadząc do dysfunkcji śródbłonka. Poza tym witamina D ma właściwości przeciwzapalne i działa poprzez tłumienie markerów prozapalnych, aby zapobiec dysfunkcji śródbłonka. Witamina D wywołuje również działanie przeciwutleniające poprzez zwiększenie ekspresji enzymów przeciwutleniających.

Hipoteza Naukowcy postulują, że u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) i nadciśnieniem tętniczym, u których wcześniej nie stosowano terapii CPAP, suplementacja witaminą D i terapia SGLT2i stanowią skuteczną kombinację leczenia wspomagającego w leczeniu

1. poprawa parametrów RAAS
2. poprawa wskaźników kardiometabolicznych
3. poprawa objawów senności i jakości życia

Cele badawcze

1. Określenie roli suplementacji witaminy D w skojarzeniu leczenia SGLT2i w poprawie parametrów RAAS u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) i nadciśnieniem tętniczym
2. Ocena wpływu suplementacji witaminy D i połączenia leczenia SGLT2i na poprawę wskaźników kardiometabolicznych u pacjentów z OBS nieleczonym dotychczas za pomocą CPAP
3. Ocena wpływu suplementacji witaminy D i skojarzenia leczenia SGLT2i na poprawę objawów senności i jakość życia u pacjentów z OSA nieleczonym wcześniej CPAP

I. Projekt badania Prospektywne, równoległe, otwarte, kontrola przypadków II. Kryteria badania KRYTERIA WŁĄCZENIA

1. Wiek 18 lat i więcej
2. Zgoda na naukę
3. OSA potwierdzone w badaniu snu
4. Nadciśnienie tętnicze (SBP>140mmHg i/lub DBP>90mmHg) lub leki przeciwnadciśnieniowe KRYTERIA WYKLUCZENIA

1. Rozpoznanie nadciśnienia wtórnego 2. Przebyte leczenie chirurgiczne lub farmakologiczne z powodu PA 3. Przewlekła choroba nerek (eGFR<30ml/min/1,73m2) 4. Długotrwałe stosowanie steroidów ogólnoustrojowych 5. Obecność dysfunkcji tarczycy lub podejrzenie zespołu Cushinga 6. Aktualnie stosowane leczenie ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) w leczeniu OSA 7. Niedawny zawał mięśnia sercowego lub udar (w ciągu 6 tygodni przed badaniem) 8. Zastoinowa niewydolność serca 9. Długotrwałe migotanie przedsionków, tj. migotanie przedsionków trwające > 12 miesięcy 10. O suplementach witaminy D 11. Na inhibitorze SGLT-2 12. Cukrzyca typu 1 lub kwasica ketonowa w wywiadzie 13. Historia ciężkich nawracających infekcji dróg moczowo-płciowych 14. Historia lub zwiększone ryzyko złamań kości 15. W ciąży

III. Wielkość próbki Wielkość próbki jest obliczana przy użyciu oprogramowania G Power. Zakładając umiarkowaną wielkość efektu (f=0,25) zostanie zaobserwowane przy zastosowaniu suplementu witaminy D3 i kombinacji leczenia SGLT2i, z 5% marginesem błędu, 80% mocy, należy zrekrutować 124 uczestników z potwierdzonym OSA i nadciśnieniem. Uwzględniając szacunkowo 20% odsetka osób, które nie odpowiedziały, zamierzamy zrekrutować łącznie 160 uczestników.

IV. Metoda pobierania próbek (próbkowanie kolejne) Przed rozpoczęciem badania należy uzyskać zgodę etyczną od Malezyjskiego Działu Badań Medycznych i Etyki. Wszyscy badacze będą przestrzegać Deklaracji Helsińskiej i Malezyjskich Wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej. Pacjenci w wieku powyżej 18 lat ze społeczności, szpitali i klinik w Kuching, Samarahan i Serian zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu, jeśli spełnią kryteria badania i po uzyskaniu świadomej zgody. Specjaliści medycyny rodzinnej ze wszystkich klinik w okolicach Kuching i Samarahan zostaną poinformowani o tym badaniu, a pacjenci spełniający kryteria badania zostaną skierowani do zespołu badawczego. Kliniki biorące udział w badaniu to Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan i Tanah Puteh. Do społeczności można dotrzeć poprzez ogłoszenie badawcze lub plakat na stronie UNIMAS na Facebooku lub poprzez badania przesiewowe stanu zdrowia społeczności. Do rekrutacji uwzględnieni zostaną pacjenci: i) Osoby skierowane do poradni chirurgicznej w celu operacji bariatrycznej ii) Osoby skierowane do poradni endokrynologicznej z powodu otyłości iii) Osoby skierowane z powodu podejrzenia bezdechu sennego iv) Osoby, które zgłaszają się do przychodnie zdrowia lub przychodnia medycyny ogólnej w Szpitalu Ogólnym Sarawak w zakresie innych schorzeń. Badania będą prowadzone w UNIMAS, Kota Samarahan i Szpitalu Ogólnym Sarawak w Kuching.

Badacze zwrócą się do uczestników badania w celu rekrutacji do badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana przez głównego badacza w klinice badawczej głównego kampusu UNIMAS. Uczestnicy badania zostaną poinformowani o i) celu badania ii) procedurze badania iii) obowiązkach uczestników badania iv) ryzyku i korzyściach v) prywatności i poufności vi) dobrowolnym udziale Uczestnicy badania otrzymają wystarczającą ilość czasu na rozważenie swojego udziału w badaniu . Przewidywany czas trwania uczestnictwa każdego uczestnika badania wynosi 16 tygodni.

W ośrodkach badawczych znajdują się laboratoria snu, pracownia radiologii, a także kliniki endokrynologiczne, oddechowe i sercowo-naczyniowe. Dostępna wiedza specjalistyczna obejmuje endokrynologów, lekarzy chorób układu oddechowego, kardiologów, radiologów i naukowców zajmujących się medycyną.

Leki przeciwnadciśnieniowe zostaną zmienione na te, które mają najmniejszy wpływ na aldosteron i reninę na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badań. Skala senności Epworth (ESS) zostanie udokumentowana na początku badania. Zostaną zebrane ich dane społeczno-demograficzne i udokumentowane pomiary antropometryczne. Jeśli u uczestnika występuje nadciśnienie tętnicze, rejestrowany będzie czas trwania nadciśnienia i rodzaj leków przeciwnadciśnieniowych. Ciśnienie krwi w klinice na siedząco będzie mierzone przy użyciu mankietu o odpowiednim rozmiarze podczas każdej wizyty w klinice, po 5 minutach odpoczynku. Podczas wizyty 1 (V1) zostanie zarejestrowana średnia z 2 odczytów.

Pobiera się około 20 ml krwi na obecność aldosteronu, reniny, 25(OH)D, wapnia, albuminy, fosforanów, nienaruszonego hormonu przytarczyc (iPTH), profilu nerkowego, HbA1c, glukozy w osoczu, profilu lipidowego i hsCRP w punkcie V1 i analizuje je za pomocą naukowiec medyczny. Wyniki zostaną następnie zinterpretowane przez głównego badacza. Próbki krwi nie będą wykorzystywane do analizy farmakogenomicznej. Pozostałości próbek krwi zostaną wyrzucone razem ze strzykawkami i igłami do ostrego kosza. Żadne próbki krwi nie będą przechowywane do celów przyszłych badań.

Uczestnicy badania wypełnią także skróconą wersję kwestionariusza jakości życia Światowej Organizacji Zdrowia (WHOQOL-BREF), aby ocenić jakość życia chorych na OSA. Składa się z 26 pozycji, obejmujących cztery domeny, tj. zdrowie fizyczne, psychiczne, relacje społeczne i środowisko. Istnieją również dwa osobne pytania, które dotyczą konkretnie ogólnego postrzegania przez jednostkę własnego zdrowia oraz ogólnego postrzegania przez tę osobę jakości życia.

Wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani monitorowaniu Polar H10 w celu oceny krótkoterminowej HRV, a następnie będą mieli podłączony monitor Holtera na 24 godziny w celu oceny długoterminowej HRV jako wskaźników autonomicznej funkcji serca. HRV będzie analizowane przy użyciu analizy w dziedzinie czasu. Wyniki zostaną przeanalizowane przez konsultanta kardiologa.

Wszyscy uczestnicy badania zostaną również poddani dylatacji tętnicy ramiennej za pośrednictwem przepływu ultradźwięków (FMD) w celu oceny funkcji śródbłonka, po poszczeniu przez co najmniej 8–12 godzin przed badaniem, w cichym pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze. Wszyscy badani nie powinni ćwiczyć, nie powinni spożywać substancji mogących wpływać na FMD, takich jak kofeina, pokarmy wysokotłuszczowe i witamina D, ani nie palić tytoniu przez co najmniej 4 do 6 godzin przed badaniem. Pacjent będzie ułożony na wznak z ramieniem w wygodnej pozycji do obrazowania tętnicy ramiennej. W tym samym czasie zostanie wykonane USG dróg żółciowych w celu wykrycia stłuszczenia wątroby. Procedura ta zostanie przeprowadzona, a wyniki przeanalizowane przez radiologa.

Wszyscy uczestnicy badania zostaną randomizowani poprzez randomizację blokową z wykorzystaniem generacji komputerowej w celu modyfikacji stylu życia (Grupa 1, n=40) lub modyfikacji stylu życia plus doustnej suplementacji witaminy D (Grupa 2, n=40) lub modyfikacji stylu życia plus 10 mg dapagliflozyny (Grupa 3, n=40) lub modyfikacja stylu życia plus doustna witamina D3 plus dapagliflozyna 10 mg (grupa 4, n=40) przez 16 tygodni. Niedobór witaminy D definiuje się jako stężenie 25(OH)D w surowicy wynoszące <20 ng/dL, a niedobór witaminy D definiuje się jako stężenie 25(OH)D w surowicy wynoszące <30 ng/ml. Zgodnie z wytycznymi uczestnikom badania z niedoborem lub niedoborem witaminy D będzie przyjmowana witamina D3 w dawce 6000IU dziennie, a następnie 4000IU/dzień, jeśli poziom witaminy D osiągnie 30 ng/dL. Uczestnicy badania, którzy mają wystarczającą ilość witaminy D, otrzymają witaminę D3 w dawce 4000 IU/dzień. Stosowanie się pacjenta do suplementu witaminy D będzie monitorowane poprzez liczenie tabletek podczas wizyt kontrolnych. Ryzyko dla uczestników badania jest minimalne. Podawanie inaktywowanej witaminy D umożliwia regulację wchłaniania wapnia, dlatego ryzyko nadmiaru wapnia we krwi jest rzadkie.

Uczestnicy badania losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dapagliflozynę zostaną przed rozpoczęciem leczenia poinformowani o możliwych skutkach ubocznych, tj. zwiększonej częstotliwości oddawania moczu, odwodnieniu, infekcji dróg moczowo-płciowych i rzadko kwasicy ketonowej i raku pęcherza moczowego. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli u nich wystąpią objawy sugerujące powyższe działania niepożądane. Leczenie dapagliflozyną rozpoczyna się od dawki 10 mg na dobę. W przypadku uczestników chorych na cukrzycę typu 2 dawkowanie innych leków przeciwcukrzycowych zostanie dostosowane w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii po dodaniu dapagliflozyny. Przez cały okres badania dozwolone jest dostosowywanie innego leczenia przeciwcukrzycowego zgodnie z oceną lekarzy prowadzących. Stosowanie się pacjenta do dapagliflozyny będzie monitorowane poprzez liczenie tabletek podczas wizyt kontrolnych.

1 tydzień i 4 tygodnie po leczeniu zostanie przeprowadzona kontrolna rozmowa telefoniczna z uczestnikami badania, aby zapytać o tolerancję leczenia i zapewnić przestrzeganie zaleceń. Wszelkie działania niepożądane leczenia zostaną udokumentowane podczas dalszej rozmowy telefonicznej i podczas każdej wizyty w klinice.

Oznaczenie surowicy 25 (OH)D, wapnia, albuminy, fosforanów, hsCRP, USG FMD, USG układu wątrobowo-żółciowego i monitorowanie Polar H10 zostaną powtórzone po 8 tygodniach. Dawka suplementu witaminy D zostanie dostosowana, jeśli będzie to wskazane. Następnie przeprowadza się pomiary i ocenę antropometryczną (ESS, aldosteron i renina we krwi, 25(OH)D, wapń, albuminy, fosforany, profil nerkowy, poziom glukozy w osoczu, profil lipidowy, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, USG FMD tętnicy ramiennej, USG dróg żółciowych i WHOQOL-BREF) 16 tygodni po leczeniu.

W badaniach tych nie uwzględniono żadnych leków ani procedur ratunkowych.