Otwarte badanie fazy I/II prowadzone w jednej grupie, mające na celu ocenę tolerancji, bezpieczeństwa i skuteczności produktu CAR-T anty-CD19 u pacjentów z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi limfocytów B

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z chorobami limfoproliferacyjnymi limfocytów B:

1. A. W przypadku chorób limfoproliferacyjnych limfocytów B powstałych z prekursorów limfocytów (ALL/LBL) stan chorobowy spełnia jedno z poniższych kryteriów:

   • Niepowodzenie indukcji (pierwotnie oporny przebieg lub utrzymywanie się MOB), brak remisji klinicznej i hematologicznej po leczeniu pierwszego rzutu,
   • Trwałość MOB z uzyskaną drugą i kolejnymi remisjami klinicznymi i morfologicznymi,
   • Wczesna nawrót rdzeniasty lub złożony, jeśli czas trwania pierwszej remisji nie przekracza 12 miesięcy, pod warunkiem ustabilizowania się choroby,
   • Potwierdzony nawrót MOB,
   • Drugie i kolejne nawroty, w tym neuroregresja,
   • Przebieg choroby oporny na leczenie po dwóch lub więcej liniach chemioterapii,
   • Nawrót lub oporność choroby po allo-HSCT z przeszczepieniem wykonanym ponad 100 dni temu i ponad 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia immunosupresyjnego przed włączeniem.

1b. W przypadku Ph-dodatniego ALL/LBL:

• Nawrót molekularny, nawrót zaawansowany, izolowana nawrót neuroregeneracji lub choroba oporna na leczenie po zastosowaniu więcej niż 2 linii ITC.

  1c. W przypadku agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B stan chorobowy spełnia jedno z poniższych kryteriów:

• Brak remisji po 1-2 cyklach intensywnej chemioterapii lub w obecności czynników o niekorzystnym rokowaniu (mutacja TP53, koekspresja c-MYC i BCL2, nieprawidłowości w genach c-MYC, BCL2, BCL6 i innych),
• Progresja choroby w trakcie chemioterapii w postaci pojawienia się nowego ogniska zmiany lub zwiększenia ogniska początkowego o co najmniej 50% w trakcie terapii,
• Nawrót w ciągu 12-18 miesięcy od zakończenia chemioterapii, niezależnie od obecności lub braku czynników niekorzystnego rokowania,

• Oporność na 2 lub więcej wcześniejszych linii terapii.

  1d. W przypadku chłoniaka nieziarniczego z komórek B o powolnym przebiegu choroba spełnia jedno z poniższych kryteriów:

• wczesny nawrót (POD 24) u pacjentów z przeciwwskazaniami do auto-HSCT,
• brak remisji klinicznej i hematologicznej po 1 linii leczenia w obecności mutacji TR53,
• nawrót choroby przy obecności cech transformacji w chłoniaka agresywnego,

• oporność na wcześniej wykonane 2 lub więcej linii terapii.

  2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-70 lat (w momencie podpisania formularza świadomej zgody).

  3. Ekspresja antygenu CD19 ≥20% (w przypadku B-ALL) lub obecność populacji komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD19 (w przypadku chłoniaka).

  4. ECOG 0-2 punkty. 5. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni. 6. Bezwzględna liczba limfocytów CD3+ we krwi obwodowej większa niż 0,1*10^9 komórek/l.

  7. Zachowana funkcja narządu, definiowana jako:

• Czynność płuc: brak hipoksemii według pulsoksymetrii (SrO2 >91%) podczas oddychania powietrzem atmosferycznym;
• Czynność nerek: kreatynina <130 µmol/L lub ICF >60 ml/min na 1,73m2;
• Czynność wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 34 µmol/l, stężenie ALT nie więcej niż 5-krotność górnej granicy wartości referencyjnych (z wyjątkiem zespołu Gilberta);

• Czynność serca: stabilna hemodynamika i frakcja wyrzutowa nie mniejsza niż 45%, brak wyrzutu w jamie osierdziowej.

  8. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z bardzo niskim prawdopodobieństwem zapłodnienia, charakteryzujący się spełnieniem co najmniej jednego z poniższych kryteriów:

• Pacjentka nie ma potencjału rozrodczego. Pacjentka bez potencjału rozrodczego, charakteryzująca się jednym z dwóch kryteriów: (1) osiągnięcie naturalnej menopauzy (definiowanej jako ≥ 12 miesięcy samoistnego braku miesiączki u kobiet > 45. roku życia lub ≥ 6 miesięcy samoistnego braku miesiączki przy stężeniu FSH w surowicy charakterystycznym dla okres pomenopauzalny określony przez laboratorium) lub (2) obustronna wycięcie jajników i/lub histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed zabiegiem pokaz.

• Pacjentka jest w wieku rozrodczym i wyraża zgodę na powstrzymanie się od aktywności seksualnej lub stosowanie (w tym partnerskiej) akceptowalnej metody antykoncepcji przez planowany czas trwania badania. Dopuszczalne metody antykoncepcji to antykoncepcja hormonalna, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna (IUD), diafragma ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa i wazektomia (wykonana co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym).

  9. Zgoda na kontynuację obserwacji przez 15 lat od włączenia do badania. 10. Wystarczający centralny lub obwodowy dostęp naczyniowy do zabiegu aferezy. 11. Pacjent rozumie procedury badania, dostępne terapie alternatywne oraz ryzyko związane z badaniem i dobrowolnie wyraża zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. Poziom ekspresji CD19 na powierzchni komórek nowotworowych <20% dla B-ALL według cytometrii przepływowej lub brak ekspresji CD19 dla chłoniaka według analizy immunohistochemicznej.
2. Ostre/aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, C lub ostre zakażenie wirusem HIV, COVID-19.
3. Niekontrolowane zakażenie zagrażające życiu (dodatni posiew krwi w ciągu 72 godzin przed transfuzją produktu CAR-T). Dopuszczalna jest infekcja dróg moczowych. Nie uwzględniono pacjentów otrzymujących dożylne antybiotyki przed transfuzją lub u których nie przerwano podawania dożylnych antybiotyków na 7 dni przed włączeniem do badania. Dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków, leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych.
4. Zawartość limfocytów T CD3+ we krwi obwodowej jest mniejsza niż 0,1*10^9 komórek/l.
5. Wcześniejsze leczenie produktami terapii genowej.
6. Klinicznie istotna patologia OUN (padaczka, uogólnione zaburzenie drgawkowe, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza) obecnie lub w wywiadzie.
7. Niewydolność serca III lub IV klasy NYHA, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub jakakolwiek inna istotna patologia serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
8. Powiązane zespoły genetyczne (takie jak zespół Nijmegena, zespół Kostmana, zespół Schwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego).
9. Ciąża, planowanie ciąży w trakcie badania lub w okresie laktacji.
10. Stosowanie leków lub interwencji terapeutycznych zabronionych protokołem (glikokortykosteroidy, terapia komórkami allogenicznymi, terapia GvHD, chemioterapia, alemtuzumab, klofarabina, kladrybina, leki biologiczne pochodzenia mysiego).
11. Udział w badaniu klinicznym, w którym przyjmowano dowolny badany lek w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem badanych leków przeciwdrobnoustrojowych (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i leki przeciwwirusowe).
12. Wszelkie klinicznie istotne dane, które w opinii badacza wpływają na zdolność pacjenta do wzięcia udziału w badaniu i narażają pacjenta na ryzyko w przypadku udziału w badaniu.
13. Niekontrolowane warunki i warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które w opinii badacza uniemożliwiają osiągnięcie akceptowalnego przestrzegania protokołu badania oraz niechęć lub niezdolność uczestników do przestrzegania procedur protokołu.