Badanie kliniczne fazy Ⅱ dotyczące stosowania surufatynibu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną oraz schematem Durvalumab/Pembrolizumab w leczeniu zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych, u których jednoznacznie zdiagnozowano patologię, nie mogą poddać się radykalnej operacji lub mają przerzuty miejscowe/odległe (umożliwiające leczenie chirurgiczne po udanej transformacji).
2. Mają co najmniej 1 zmianę, którą można zmierzyć zgodnie z RECIST v1.1 (więcej niż 1 cm w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym).
3. Nie otrzymywałem wcześniej systematycznej terapii przeciwnowotworowej.
4. Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące;
5. Wiek 18-75 lat, mężczyźni i kobiety;
6. Masa ciała > 40kg;
7. ECOG 0-1
8. Całkowita liczba białych krwinek we krwi obwodowej > 2×109/l;

9. Rezerwa szpiku kostnego oraz czynność wątroby i nerek (potwierdzona następującymi badaniami laboratoryjnymi przed rozpoczęciem leczenia):

   Wartość bezwzględna neutrofilów ≥ 1000/mm3; Hemoglobina > 8g/dL; Liczba płytek krwi > 80 000/mm3; Transaminaza glutaminopirogronowa/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa < 3× GGN; Kreatynina w surowicy < 3×GGN. Poziom bilirubiny całkowitej < 3×GGN.

10. Brak oczywistej choroby genetycznej;
11. Czynność wątroby dziecko-pugh A ;
12. Kobiety w wieku rozrodczym (15 do 49 lat) muszą w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia przejść test ciążowy z wynikiem negatywnym i zastosować skuteczną antykoncepcję w ciągu 120 dni po ostatnim cyklu leczenia.
13. Poprzednie leczenie nowotworu zakończyło się na co najmniej 4 tygodnie, a działania niepożądane poprzedniego leczenia w zasadzie ustąpiły (wg CTCAE5.0 standard ≤ Stopień 1, z wyjątkiem wypadania włosów).
14. Dobrowolnie zapisali się do grupy i podpisali świadomą zgodę, przestrzegali planu leczenia eksperymentalnego i planu wizyt oraz mogli współpracować w celu obserwacji zdarzeń niepożądanych i skuteczności.

Kryteria wykluczenia:

1. Dołącz do innego badania klinicznego w tym samym czasie, chyba że ma to miejsce w okresie obserwacji badania klinicznego obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) lub badania klinicznego dotyczącego opieki wspomagającej lub badania interwencyjnego.
2. Żółtaczka obturacyjna (bilirubina > 1,5 GGN) z niewystarczającym drenażem żółci.
3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1×109/L lub płytki krwi <80×109/L lub hemoglobina <8g/dL (w oparciu o normalną wartość ośrodka badań klinicznych)
4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy było 5 razy wyższe niż górna granica normy;
5. ALT, AST lub ALP powyżej 5-krotności górnej granicy normalnego zakresu odniesienia;
6. Znane aktywne przerzutowe i (lub) nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych do ośrodkowego układu nerwowego; Pacjenci z wcześniej leczonym BMS mogą brać udział w badaniu pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (nie ma dowodów na progresję w badaniach obrazowych co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego, a jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​poziomu wyjściowego), nie ma dowodów na pojawienie się nowych lub rozszerzonych objawów BMS i nie ma dowodów na istnienie nowego lub rozszerzonego BMS. Zakaz stosowania hormonów w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dzień lub jego odpowiednika przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
7. Toksyczność poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciła do poziomu 0 lub 1 (z wyjątkiem wypadania włosów);
8. Niekontrolowany masowy wysięk opłucnowy lub masywne wodobrzusze
9. niewydolność narządowa; Serce: stopień III i stopień IV; Wątroba: osiągnięto stopień B i C funkcji wątroby w skali Child-Pugh; Nerki: niewydolność nerek i stadium mocznicy; Płuca: Objawy ciężkiej niewydolności oddechowej; Mózg: Osoba z zaburzeniami świadomości.
10. Historia chorób serca:

1) Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami rytmu z wydłużonym PR, QTc i/lub QRS; 2) Ostry zawał mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy; 3) Pacjenci z zespołem długiego QT; 4) Pacjenci leczeni lekami antyarytmicznymi (np. chinidyna IA, amiodaron III, sotalol); 11. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub którzy planują poddać się poważnej operacji (innej niż operacja w celach diagnostycznych) w okresie badania; 12.Mają przeciwciała przeciwko wirusowi HIV lub cierpią na inne nabyte wrodzone niedobory odporności lub przeszli przeszczepianie narządów; 13. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi utrzymujące się lub aktywne infekcje, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, arytmia, śródmiąższowa choroba płuc, ciężka przewlekła choroba przewodu pokarmowego z biegunką lub choroba psychiczna/warunki społeczne, ograniczą przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące studiów. Znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledza zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

14. Pacjenci, u których w przeszłości występowała choroba Parkinsona lub padaczka, lub którzy w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przebyli przemijające ataki niedokrwienne, udar lub urazowe uszkodzenie mózgu z zaburzeniami świadomości; 15. Zakażenie stopnia CTCAE2, które nie reaguje na leczenie lub aktywne, klinicznie poważne zakażenie stopnia CTCAE > 2.

16. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy wymagają leczenia.

17. Znana lub podejrzewana wcześniejsza alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku (duvaliumab, sofantynib, pabolizumab).

18. Choroby przewlekłe wymagające stosowania środków immunologicznych lub terapii hormonalnej; 19. Kobiety w ciąży (dodatni test ciążowy przed przyjęciem leku) lub karmiące piersią; 20. Brał udział w badaniu klinicznym innym niż anty-PD1/L1 w ciągu ostatnich 30 dni.

21. Pacjenci z rzadką dziedzicznością nie powinni brać udziału w tym badaniu klinicznym.

Kryteria wyjścia

Jeżeli wystąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń, pacjent musi wycofać się z badania:

1. Dobrowolne wycofanie się pacjenta
2. Niekwalifikowalność wykryta po rejestracji
3. Słaba zgodność, nieprzestrzeganie protokołu
4. Wystąpienie zdarzeń niepożądanych (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), jeśli badacz stwierdzi, że pacjent i rodzina wolą nie kontynuować leczenia
5. Ciąża
6. Niemożność zakończenia leczenia zgodnie z protokołem po uwzględnieniu zdarzeń niepożądanych 3./4. stopnia
7. Nieprzewidziane, nietolerowane reakcje niepożądane
8. Względy medyczne lub etyczne mające wpływ na kontynuację badania