Sedacja ketaminą na OIT (KANINE) RCT (KANINE)

Pytanie badawcze do pilotażowego RCT KANINE Czy możliwe jest przeprowadzenie większego badania RCT u mechanicznie wentylowanych dorosłych pacjentów w stanie krytycznym wymagających sedacji w celu sprawdzenia, czy wspomagający wlew ketaminy w porównaniu z placebo poprawia ważne wyniki leczenia pacjenta?

Projektowanie i centra badawcze badań pilotażowych Jest to wieloośrodkowe, warstwowe, ukryte przydziały, zaślepione pilotażowe RCT w grupach równoległych. Głównym wynikiem tego badania pilotażowego będzie wykonalność oceniana na podstawie trzech wyników: wskaźnika zgody, wskaźnika rekrutacji i przestrzegania protokołu. Badacze planują włączyć pacjentów do 4 ośrodków badawczych, z których wszystkie są akademickimi szpitalami klinicznymi w Ontario (szpital św. Józefa, szpital Mount Sinai, szpital Juravinski i szpital Hamilton General).

Świadoma zgoda Po zidentyfikowaniu kwalifikującego się pacjenta koordynatorzy badania zwrócą się a priori do SDM pacjenta, aby wyjaśnić cele badania wraz z jego potencjalnym ryzykiem i korzyściami. Świadoma zgoda będzie zawierać także opis protokołu badania, potencjalne korzyści, przewidywaną długość badania oraz możliwość wycofania się z badania w dowolnym momencie. Badacze złożyli nasz wniosek REB do Clinical Trials Ontario i są na ostatnim etapie zatwierdzania pod kątem etyki.

Przydział i randomizacja Gdy koordynatorzy badania zidentyfikują potencjalnie kwalifikującego się pacjenta, zalogują się do naszego scentralizowanego centrum danych. Po podłączeniu komputer wyświetli monity o wstępne dane identyfikacyjne. Jeśli kryteria kwalifikacyjne zostaną spełnione, zostanie uzyskana a priori zgoda, a pacjent zostanie losowo przydzielony w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dodatkowo ketaminę lub placebo. Randomizacja zostanie rozłożona na straty w zależności od miejsca.

Interwencje eksperymentalne i kontrolne Wszyscy kwalifikujący się pacjenci przydzieleni do grupy leczenia otrzymają wspomagający wlew ketaminy w ustalonej dawce 0,50 mg/kg/godzinę. Zostanie on dodany do istniejącego schematu leczenia uspokajającego i/lub przeciwbólowego wybranego przez lekarza przyłóżkowego (np. propofol i/lub midazolam i/lub deksmedetomidyna i/lub fentanyl). Dawkowanie wlewu środka uspokajającego i/lub leku przeciwbólowego pierwszego rzutu będzie dostosowywane w celu osiągnięcia pożądanej skali sedacji pobudzenia Richmond (RASS) według uznania zespołu opieki zdrowotnej, zamiast zwiększać ustaloną dawkę ketaminy.

Jeśli wskaźnik RASS pacjenta jest niższy od docelowego, dawkę leku uspokajającego pierwszego rzutu zostanie zmniejszona. Jeżeli cel RASS nadal nie zostanie osiągnięty po całkowitym zmniejszeniu dawki leku uspokajającego pierwszego rzutu i jego zaprzestaniu, podawanie badanego leku zostanie przerwane. Jeżeli wartość RASS pozostanie niższa od wartości docelowej, zespół opieki zdrowotnej dokona ponownej oceny pacjenta, aby wykluczyć inne przyczyny obniżonego poziomu świadomości. Jeśli wskaźnik RASS pacjenta jest wyższy od wartości docelowej, w razie potrzeby dawkę leku uspokajającego pierwszego rzutu należy zwiększyć zgodnie z zaleceniami zespołu opieki zdrowotnej. Jeżeli cel RASS nadal nie został osiągnięty po optymalizacji leku uspokajającego pierwszego rzutu (według uznania zespołu medycznego), dawka badanego leku nie zostanie dostosowana i zamiast tego zespół medyczny może rozważyć podanie bolusów podstawowego leku środek uspokajający lub trzeci wlew środka uspokajającego lub przeciwbólowego niebędącego ketaminą.

O ile nie zostaną spełnione powyższe kryteria zatrzymania, podawanie badanego leku będzie kontynuowane maksymalnie przez 14 dni lub do czasu ekstubacji pacjenta, wykonania tracheostomii lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli pacjenci zostaną ponownie zaintubowani lub ponownie przyjęci na oddział intensywnej terapii, nie będą uprawnieni do wznowienia badania ani badanego leku. Jeśli jednak pacjent pozostaje zaintubowany po zastosowaniu sedacji pierwszego rzutu i odstawieniu badanego leku i konieczne jest wznowienie podawania leków uspokajających, można ponownie podać badany lek. Badany lek będzie stosowany maksymalnie przez 14 dni, ponieważ większość zaintubowanych pacjentów w tym momencie została albo ekstubowana, albo zmieniona na tracheostomię. Jeśli pacjent zostanie poddany tracheostomii podczas pobytu na OIOM-ie, podawanie badanego leku zostanie wstrzymane. Otwarta etykieta ketaminy nie będzie dozwolona podczas przyjmowania przez pacjenta badanego leku. Jeżeli w takiej sytuacji zostanie zastosowana otwarta etykieta ketaminy, zostanie to uznane i zarejestrowane jako naruszenie protokołu.

Interwencje kontrolne Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo otrzymają sól fizjologiczną w worku o pojemności 150 ml, który będzie wyglądał identycznie jak wlew ketaminy. Podmioty świadczące opiekę zdrowotną będą przestrzegać tej samej tabeli zwiększania dawki sedacji, jak przedstawiono na Rycinie 3 oraz w części Interwencje eksperymentalne. Badacze nie pozwolą na stosowanie ketaminy w obu grupach leczenia na otwartej próbie.

Zaślepienie Przydział pacjentów nie będzie uwzględniał lekarzy prowadzących, pielęgniarek, pacjentów, biostatystyków związanych z badaniem, badaczy ośrodka i koordynatorów badania zbierających dane.

Wyniki

Podstawowe wyniki badania pilotażowego Głównym wynikiem badania pilotażowego KANINE jest wykonalność, która zostanie oceniona na podstawie 3 wyników: wskaźnika rekrutacji, wskaźnika zgody i przestrzegania protokołu.

Wskaźnik rekrutacji:

Badacze określają wskaźnik skutecznej rekrutacji na poziomie 0,5 pacjenta na ośrodek miesięcznie przez cały czas trwania badania (lub łącznie 2 pacjentów miesięcznie w 4 ośrodkach).

Wskaźnik zgody:

Badacze uznają odsetek zgody przekraczający 75% za pozytywny.

Przestrzeganie protokołu:

Badacze uznają przestrzeganie protokołu na poziomie ≥75% za pomyślne

Wtórne wyniki kliniczne badania pilotażowego: Dni bez respiratora po 28 dniach, śmiertelność w ciągu 28 dni, śmiertelność na OIOM-ie, długość pobytu na OIT, tracheostomia, śmiertelność w szpitalu, długość pobytu w szpitalu, majaczenie (przy użyciu zwalidowanej metody oceny splątania dla OIT (CAM- punktacja na OIOM), dni wolne od majaczenia/śpiączki po 14 dniach, stosowanie leków przeciwpsychotycznych (dawka całkowita), stosowanie benzodiazepin (całkowita dawka dawkowanie), objawy zespołu stresu pourazowego po 3 miesiącach od wypisu z OIOM-u, w oparciu o zwalidowaną, poprawioną skalę skutków zdarzeń, ciągłe zapotrzebowanie na środki uspokajające i przeciwbólowe przez cały pobyt na OIT, zdarzenia niepożądane (arytmie, wymioty).

Zbieranie danych z badania pilotażowego Przeszkoleni koordynatorzy badań w każdym ośrodku będą codziennie sprawdzać i rejestrować pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii. Zapiszą następujące informacje na wcześniej ustalonych formularzach abstrakcji danych, które zostaną przepisane na internetowy formularz raportu przypadku w REDCap (http://www.project-redcap.org) które będą zaszyfrowane i chronione hasłem. Internetowa baza danych, z której planują korzystać badacze, jest w pełni zgodna z przepisami FDA i Health Canada dotyczącymi elektronicznego zarządzania danymi.

Analiza statystyczna

Wielkość próbki Wielkość próbki pilotażowej została obliczona przy użyciu podejścia z 95% przedziałem ufności w celu zapewnienia zgodności z protokołem. Przestrzeganie protokołu definiuje się jako: (i) nieotrzymywanie ketaminy w badaniu otwartym u pacjentów w ramieniu kontrolnym; oraz (ii) otrzymywanie ketaminy u pacjentów w grupie interwencyjnej. Dolną granicę przedziału ufności ustalono na progu wykonalności (75%), a oczekiwany wskaźnik przestrzegania zaleceń (90%) wybrano na podstawie wcześniej opublikowanego badania RCT24. Przy zastosowaniu mocy 80% wymagana wielkość próby wynosi co najmniej 48 pacjentów. Aby zachować ostrożność, badacze zaplanują leczenie 54 pacjentów (około 27 na ramię badania). Badacze przeprowadzili podobne obliczenia dla wyniku dotyczącego wskaźnika zgody, stosując próg wykonalności wynoszący 75% i oczekiwany współczynnik zgody wynoszący 90%, co doprowadziło do identycznej wielkości próby.

Analiza badania pilotażowego KANINE Obliczenia 3 wyników wykonalności badania KANINE przedstawiono w części dotyczącej wyników powyżej. Analiza i raportowanie wyników będą zgodne z wytycznymi CONSORT dotyczącymi raportowania randomizowanych badań pilotażowych i badań wykonalności25. Proces rejestracji uczestników i przepływu w trakcie badania zostanie podsumowany za pomocą diagramu blokowego. Dane demograficzne uczestnika, historia choroby i wyniki wtórne zostaną podsumowane według grupy leczenia przy użyciu opisowych miar podsumowujących: wyrażonych jako średnia i odchylenie standardowe lub mediana i rozstęp międzykwartylowy dla zmiennych ciągłych, w zależności od rozkładu oraz liczby i procentu dla zmiennych binarnych/kategorycznych.