Aplikacja przypominająca służąca optymalizacji napełniania pęcherza moczowego u pacjentów z rakiem prostaty poddawanych radioterapii frakcjonowanej HYPO (REFILLPAC-HYPO)

Rak prostaty jest jednym z najczęściej występujących nowotworów litych na świecie. Wielu pacjentów otrzymuje samą normofrakcjonowaną (5 × 2,0 Gy na tydzień) radioterapię wiązkami zewnętrznymi (EBRT) w dawce 74–80 Gy w 37–40 frakcjach przez 7,5 do 8 tygodni. Ponieważ trzy randomizowane badania wykazały nie mniejszą skuteczność umiarkowanie hipofrakcjonowanej radioterapii RT (HF-RT) w porównaniu z normofrakcjonowaną EBRT, stosowanie HF-RT staje się coraz bardziej popularne, szczególnie u pacjentów z niskim lub pośredni rak prostaty. W dwóch z trzech randomizowanych badań stosowano 20 x 3,0 Gy w HF-RT. Radioterapia raka prostaty, niezależnie od rodzaju frakcjonowania, może wiązać się ze znacznym ostrym działaniem toksycznym na mocz, takim jak zapalenie pęcherza moczowego, szczególnie jeśli objętość pęcherza moczowego jest mała. Trzy badania wykazały, że objętość pęcherza odpowiednio <200 ml i <180 ml była związana ze zwiększoną ostrą i późną toksycznością moczu. Dlatego ważne wydaje się osiągnięcie objętości pęcherza > 200 ml przy jak największej liczbie frakcji promieniowania. W bardzo niedawnym badaniu naszej grupy, w którym oceniano objętości pęcherza moczowego w każdej z 20 frakcji u 76 pacjentów otrzymujących samą HF-RT w dawce 20 x 3,0 Gy, średnia i mediana liczby frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml wyniosła 13,4 ( SD, odchylenie standardowe = 6,7) i 16,0 (IQR, rozstęp międzykwartylowy 8,0 - 19,0) odpowiednio. Natomiast w podgrupie 24 pacjentów, u których przed radioterapią objętość pęcherza wynosiła co najmniej 200 ml, średnia i mediana liczby frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml wyniosły odpowiednio zaledwie 7,9 (SD = 5,9) i 8,0 (IQR 3,5 - 11,0). , średnia (16,0, SD = 5,5) i mediana (19,0, IQR 14,5 - 20,0) były istotnie wyższe (p<0,001) w podgrupie 52 pacjentów z objętością pęcherza przed radioterapią <200 ml. Dlatego też istnieje medyczna potrzeba poprawy, szczególnie w tej drugiej podgrupie. W kilku badaniach analizowano rolę protokołów picia. Pacjenci zostali poproszeni o wypicie określonej ilości wody przed planowaniem tomografii komputerowej (symulacji CT) i sesji radioterapii. Wypicie określonej ilości wody w określonym momencie może wymagać dużej dyscypliny ze strony pacjentów, głównie starszych lub bardzo starszych. Z tych rozważań zrodził się pomysł opracowania aplikacji mobilnej (aplikacji), która przypomina pacjentom przed każdą sesją radiologiczną o wypiciu określonej ilości wody. W niniejszym badaniu zbadano liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza moczowego <200 ml w prospektywnej kohorcie pacjentów leczonych HF-RT za pomocą takiej aplikacji przypominającej. Ponadto w badaniu oceniano, czy korzystanie z aplikacji przypominającej prowadzi do istotnego zmniejszenia odsetka frakcji o objętości pęcherza <200 ml u pacjentów otrzymujących HF-RT w porównaniu z historyczną grupą kontrolną nieobsługiwaną przez aplikację.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest liczba frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml na koniec radioterapii. Ponadto oceniane jest zadowolenie pacjentów z aplikacji przypominającej oraz wpływ aplikacji przypominającej na korzystanie z technologii medycznych.

Ogólny projekt badania i czas jego trwania: Jest to jednoramienne badanie prospektywne, w którym zbadany zostanie wpływ aplikacji przypominającej na liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml podczas cyklu HF-RT (20 x 3,0 Gy przez 4 lata) tygodni) w celu ostatecznego leczenia raka prostaty w porównaniu z historyczną grupą kontrolną składającą się z 52 pacjentów. Historyczną grupę kontrolną uznaje się za odpowiednią do porównania z kohortą niniejszego badania, ponieważ wszyscy pacjenci z grupy kontrolnej byli niedawno (w latach 2022–2024) leczeni samą HF-RT w ośrodkach uczestniczących w niniejszym badaniu i otrzymali Cone Wiązkowa tomografia komputerowa przed każdą frakcją promieniowania, co umożliwiło ocenę objętości pęcherza moczowego równie dokładnie jak w niniejszym badaniu.

Zakończenie rekrutacji wszystkich 27 pacjentów planowane jest w ciągu 20 miesięcy. Kontrola zakończy się bezpośrednio po zakończeniu radioterapii, która ma trwać 4 tygodnie. Odpowiada to całkowitemu czasowi trwania badania wynoszącemu 21 miesięcy.

Zgodnie z poprzednim badaniem oceniającym liczbę frakcji o objętości pęcherza <200 ml w trakcie HF-RT w celu ostatecznego leczenia raka prostaty, rejestrowane będą następujące cechy, aby umożliwić odpowiednie porównanie z historyczną grupą kontrolną: Początkowa (przed -radioterapia) objętość pęcherza, wskaźnik masy ciała (BMI), wiek, objętość prostaty przed radioterapią, punktacja Karnofsky'ego (KPS), poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), wynik Gleasona, stopień T, grupy ryzyka raka prostaty i terapii antyhormonalnej.

Obliczenie wielkości próby: Głównym celem tego badania jest ocena wpływu aplikacji przypominającej pacjentom otrzymującym HF-RT z powodu raka prostaty o wypiciu wody przed każdą sesją radioterapii na liczbę frakcji przy objętości pęcherza <200 ml podczas HF -RT i wykazanie, że liczba ta jest niższa niż bez użycia aplikacji (historyczna grupa kontrolna). Aby umożliwić skośny rozkład pierwszorzędowego punktu końcowego, do potwierdzającej analizy statystycznej zostanie zastosowany test Wilcoxona-Manna-Whitneya.

W zewnętrznej historycznej grupie kontrolnej składającej się z 52 pacjentów średnia liczba frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml wyniosła 16,0 (SD 5,5), a mediana liczby frakcji 19,0 (IQR 14,5 - 20,0). Zmniejszenie tej średniej wartości o około 30% (do 11,2 frakcji) uważa się za istotne klinicznie. Dla celów ilustracyjnych przełożenie tego zmniejszenia na nieparametryczne ramy wielkości efektu (zakładając dla uproszczenia rozkład normalny) prowadzi do prawdopodobieństwa wynoszącego około 0,27, że liczba frakcji <200 ml z aplikacją do przypominania jest większa niż bez aplikacji. W oparciu o tę wielkość efektu, w prospektywnym badaniu wymagana jest wielkość próby wynosząca 24 pacjentów w celu porównania z historyczną grupą kontrolną, aby zapewnić 90% moc niezbędną do osiągnięcia istotności statystycznej za pomocą dwustronnego testu U Wilcoxona-Manna-Whitneya i Poziom istotności 5%. Zakładając, że około 10% włączonych pacjentów nie będzie kwalifikować się do analizy pierwotnej, ponieważ otrzymali mniej niż 20 frakcji, do tego badania należy włączyć łącznie 27 pacjentów.

Względy statystyczne: Wszystkie dane zapisane w formularzach opisów przypadków opisujące badaną populację (charakterystyka demograficzna i kliniczna zarejestrowana na początku badania), skuteczność, bezpieczeństwo i jakość życia zostaną przeanalizowane opisowo. Dane kategoryczne zostaną zaprezentowane w tabelach awaryjnych z częstotliwościami i wartościami procentowymi oraz ich 95% przedziałami ufności. Dane ciągłe będą podsumowywane co najmniej za pomocą następujących danych: częstotliwość (n), mediana, kwartyle, średnia, odchylenie standardowe (błąd standardowy), minimum i maksimum. Zostanie dostarczona liczba pacjentów, u których wystąpiły odstępstwa od protokołu podczas badania oraz wykazy opisujące odchylenia.

Ogólnie rzecz biorąc, do porównania wartości procentowych w tabeli kontyngencji dwa na dwa używane będą testy chi-kwadrat, które zostaną zastąpione dokładnym testem Fishera, jeśli oczekiwana częstotliwość w co najmniej jednej komórce powiązanej tabeli jest mniejsza niż 5. Dwuwarstwowe Tabele kontyngencji dwukrotności będą analizowane przy użyciu testów Cochrana-Mantela-Haenszela. Modele regresji logistycznej służą jako metody wielowymiarowe dla binarnych danych o punktach końcowych. Porównanie zmiennych porządkowych pomiędzy ramionami badania zostanie przeprowadzone przy użyciu asymptotycznego testu Wilcoxona-Manna-Whitneya, zastąpionego jego dokładną wersją w przypadku kategorii porządkowych z małą liczbą kategorii i/lub nielicznymi danymi w ramach kategorii. Ewentualne przesunięcie lokalizacji zmiennych ilościowych pomiędzy grupami badawczymi będzie również dokonywane za pomocą testów Wilcoxona-Manna-Whitneya.

Wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli radioterapię i dostarczyli dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego, zostaną poddani analizie (pełny zestaw analiz). Analizy danych zostaną przeprowadzone zgodnie z planem analizy statystycznej i zostaną sfinalizowane przed zablokowaniem bazy danych i przed jakąkolwiek analizą statystyczną.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania definiuje się jako liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml na koniec cyklu HF-RT (po 20 frakcjach). Do opisu wyników badania prospektywnego zastosowane zostaną opisowe miary lokalizacji i rozproszenia. Wpływ charakterystyki pacjenta na pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony za pomocą dwupróbkowych testów Wilcoxona. Czynniki te obejmują wiek (<75 w porównaniu z ≥75 lat), wynik sprawności Karnofsky'ego (70-80 w porównaniu z 90-100), wskaźnik masy ciała (<30 w porównaniu z ≥30 = otyłość), objętość prostaty przed HF-RT (<60 vs. ≥60 ml), poziom PSA przed HF-RT (<10 vs. ≥10 ng/ml), wynik Gleasona (≤7 vs. 8-9), stadium nowotworu pierwotnego (T1 vs T2 lub T3), grupa ryzyka raka prostaty (niskie do średniego vs wysokie) oraz terapia antyhormonalna przed i/lub w trakcie HF-RT (brak vs. Tak).

W celu analizy potwierdzającej badanie prospektywne zostanie porównane z historyczną grupą kontrolną za pomocą dwustronnego testu Wilcoxona-Manna-Whitneya dla dwóch próbek i poziomu istotności 5%. Oczekuje się wysokiego stopnia porównywalności populacji pacjentów pomiędzy danymi z badania prospektywnego a retrospektywnym zbiorem danych o pacjentach. Jednakże potencjalna heterogeniczność badanych populacji zostanie zidentyfikowana poprzez porównanie wymienionych powyżej cech pacjentów z testami Wilcoxona-Manna-Whitneya. Zakłada się jednorodność, jeżeli wszystkie uzyskane wartości p przekraczają 20%. Każdy czynnik wskazujący na tendencję do heterogeniczności (tj. p<0,20) zostaną uwzględnione w wielozmiennym modelu regresji Poissona z liczbą frakcji promieniowania przy objętości pęcherza < 200 ml i uwzględnią odpowiednie czynniki oraz czynnik binarny (badanie prospektywne vs kontrola historyczna) jako zmienne niezależne. W przypadku wykrycia nadmiernej dyspersji model Poissona zostanie zastąpiony ujemnym modelem dwumianowym.

Oprócz głównego punktu końcowego badania analizie statystycznej zostaną poddane drugorzędowe punkty końcowe. Ponieważ nie jest możliwe porównanie z danymi historycznymi, analizy te skupiają się wyłącznie na opisowej analizie statystycznej. Wyniki zadowolenia pacjentów zostaną wykorzystane do podjęcia decyzji, czy aplikacja wymaga modyfikacji: W przypadku wskaźnika niezadowolenia > 20%, aplikacja przypominająca wymaga modyfikacji. W przypadku wskaźnika niezadowolenia > 40% zostanie to uznane za nieprzydatne.