Leniolisib do rozregulowania odporności w CVID

Kryteria włączenia:

1. Obiekt ma od 12 do 75 lat (włącznie).

2. Pacjent ma diagnozę kliniczną CVID wspieraną przez:

   A. Niski poziom IgG w porównaniu z zakresem referencyjnym skorygowanym o wiek lub

   Jeśli nie można tego udokumentować, podmiot musi mieć co najmniej jeden z następujących czynności:

   1. Nieobecne izohemaglutyniny i/lub słaba odpowiedź na szczepionki
   2. Niskie komórki B ze przełączoną klasą mniej niż 2% i
   3. Niski IgA i/lub IgM w porównaniu z zakresem referencyjnym skorygowanym o wiek i
   4. Nie zidentyfikowano wtórnych przyczyn hipogammaglobulinemii

3. Wrodzone błędy testowania panelu odporności/ PID:

   1. Brak zidentyfikowanego patogennego/prawdopodobnego patogennego sterownika genetycznego dla ich pierwotnego niedoboru odporności CVID lub
   2. U pacjentów ma zidentyfikowane patogenne/prawdopodobne patogenne sterowniki genetyczne dla ich CVID ograniczone do następujących genów: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, Cr2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (Excluding Viliants Assion z COMUNDINGING z Commune. Niedobór), Card11 (wzmocnienie funkcji), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK lub PTEN.
4. Podmiot ma limfoproliferację, o czym świadczy obrazowanie CT: Splenomegali z pomiarem śledziony czaszkowej> 10 cm i/lub limfadenopatia z co najmniej 1 mierzalnym węzłem limfatowym (długa oś> 1,5 cm) zgodnie z metodologią chesona.

5. Podmiot ma co najmniej jeden z następujących objawów klinicznych CVID rozregulowania immunologicznego:

   1. Objawy kliniczne związane z śledzioną lub limfadenopatią, które zakłócają czynności codziennego życia lub są związane z przewlekłym bólem, duszą, upośledzeniem funkcjonalnym lub ograniczeniami w zwykłych czynnościach
   2. Jedna lub więcej cytopenii krwi związanych z CVID (i nie z powodu innych schorzeń, takich jak niedobór żelaza lub ekspozycja na ołowiu) zdefiniowane jako hemoglobina <10 g/dl, liczba płytek krwi <100 000/µl i/lub liczba neutrofili <1000/µl
   3. Poprzednie patologiczne potwierdzenie ILD i przypisane CVID przez badacza z wymiernymi wyników obrazowania klatki piersiowej CT widoczne na podstawowym skanie CT
   4. Diagnoza kliniczna enteropatii CVID lub innej diagnozy przewodu pokarmowego, które są przez badacza, które obejmuje jelito cienkie i spełnia następujące kryteria enteropatii:

   I. Objawy kliniczne choroby GI, w tym co najmniej 1: ból brzucha lub biegunka co najmniej 3 dni w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie lub dłużej lub zależność od dodatkowego żywienia dojelitowego lub pozajelitowego II. Brakuje klinicznej diagnozy celiakii i testowania negatywnego ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA) -DQ2 i -DQ8 na badaniach przesiewowych III. Obecność skracania kosmków/atrofia/zakut z limfocytozą śródnabłonkową lub bez niej odnotowaną w raporcie patologii dotyczącym biopsji jelita cienkiego wykonanego w ciągu 5 lat od zapisu IV. Negatywny PCR PCR Profil przewodu pokarmowego podczas badań przesiewowych

6. Podczas badania przesiewowego znaki życiowe. Zakres:

   Skurczowe ciśnienie krwi 80-159 mm Hg rozkurczowe ciśnienie krwi 50-109 mm Hg Szybkość tętna 50-110 uderzeń na minutę (BPM) Nasycenie tlenu 93-100%

7. Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni (dla osób w wieku poniżej 18 lat) muszą być w stanie komunikować się z badaczem oraz zrozumieć i przestrzegać wymagań badania, w tym zdolności do dostarczania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Laboratoryjne dowody znaczącego niedoboru komórek T, w tym komórki T CD4+ <200/UL.
2. Laboratoryjne dowody znaczącego niedoboru komórek NK, w tym komórki NK <1% peryferyjnych limfocytów krwi lub mniej niż 50/mcl.
3. Historia kliniczna infekcji sugerująca klinicznie istotne niedobór komórek T lub NK, takie jak pneumocystis jirovecii, atypowe prątki, ciężkie brodawki lub niezwykle ciężkie (jak określone przez infekcje PI) z herpeswirusami.
4. Obecność niekontrolowanej przewlekłej/nawracającej choroby zakaźnej (z wyjątkiem tych uważanych za charakterystyczny dla niedoboru przeciwciał).
5. Pozytywna reakcja łańcuchowa polimerazy krwi (PCR) dla cytomegalowirusa lub adenowirusa.
6. Dowód zakażenia gruźlicy
7. Pozytywny antygen kryptokokowy

8. Poprzednie lub jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak:

   • Zastosowanie inhibitora MTOR lub inhibitora PI3K w ciągu 3 tygodni.
   • Rituksymab lub inne przeciwciała zubożające komórki B, belimumab, cyklofosfamid lub alemtuzumab w ciągu 6 miesięcy.
   • Cyklosporyna A, mikofenolan mofetil, 6-mercaptopuryna, azatiopryna, metotreksat, takrolimus, ruksolitinib lub inne inhibitory kinazy Janus (JAK) w ciągu 3 tygodni.
   • Glukokortykoidy powyżej 25 mg prednizon lub równoważny dziennie w ciągu 2 tygodni
   • Immunosupresyjne terapeutyki przeciwciała monoklonalne lub poliklonalne, takie jak skierowane przeciwko TNF-alfa, integrynie α₄β₇, IL-6, IL-12/IL-23 i innych w ciągu 5 półtrwania
   • Inne środki immunosupresyjne, które mają mieć znaczący wpływ na liczbę lub funkcję komórek odpornościowych.
   • Abatacept jest dozwolony podczas badania, jeśli podmiot otrzymuje stabilny schemat dawkowania od ponad 3 miesięcy.
   • Budezonid dojelitowy jest dozwolony podczas badania, jeśli podmiot otrzymuje stabilny schemat dawkowania od ponad 3 miesięcy.
9. Pacjent otrzymuje jednoczesne leczenie z inną terapią badawczą lub zastosowaniem innej terapii badawczej mniej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe).
10. Obecne stosowanie leków, o których wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub umiarkowanym lub silnym induktorem, cytochromu izoenzymu P450 CYP3A.
11. Obecne stosowanie leków, które w większym stopniu są substraty BCRP, OATP1B1 i/lub OATP1B3.
12. Historia HIV lub pozytywny wynik testu podczas badań przesiewowych.
13. Wszelkie warunki chirurgiczne lub medyczne, które mogą zagrozić przedmiotowi w przypadku uczestnictwa w badaniu
14. Przewlekła potrzeba dodatkowego tlenu lub inwazyjnego lub nieinwazyjnego wsparcia oddechowego

15. Niewydolność wątroby lub klinicznie istotna choroba wątroby lub dysfunkcja, jak wskazano przez transaminazę alaninową (ALT) lub asparaginian (AST) większą niż 2,5 -krotność górnej granicy normalnej, bilirubiny większej niż 2 -krotność górnej granicy normalnego, międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) większej niż 1,5 w braku antykoagulacji lub obecności refrakcji mouretycznej.

    - Podniesienie ALT lub AST do 6 razy górna granica normy jest dozwolona, ​​jeśli podwyższenie jest określone jako konsekwencja rozregulowania immunologicznego przez głównego badacza i jeżeli podniesienie jest stabilne przez 3 miesiące przed rejestracją.

16. Historia znaczącego uszkodzenia nerek/choroby nerek poważnie wpływającą na funkcję nerek lub obecność upośledzonej czynności nerek, na co wskazuje szybkość filtracji kłębuszkowej mniejszej niż 30 ml/min/1,73 M2.
17. Pozytywny antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG), PCCR dodatniego zapalenia wątroby typu B, dodatnie zapalenie wątroby typu C lub dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C powodują badanie przesiewowe.
18. Podawanie żywych szczepionek od 6 tygodni przed pierwszą dawką badań leków
19. Podmiot ma historię nowotworów złośliwych (z wyjątkiem chłoniaka) w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku lub ma dowody choroby resztkowej z wcześniej zdiagnozowanego złośliwości, z wyjątkiem odpowiednio leczonych nowotworów skóry (komórki podstawnej lub płaskonabłonkowej) lub raka in situ szyjki macicy.
20. Pacjenta ma wcześniejszą diagnozę chłoniaka, która była leczona chemioterapią, radioterapią lub przeszczepem w ciągu 1 roku od pierwszej dawki badanego leku lub oczekuje się, że wymaga leczenia chłoniaka w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badania.
21. Pacjent ma niekontrolowane po przeszczepie limfoproliferacyjnej choroby podobnej do wirusa wirusa wirusa wirusa wirusa wirusa Epstein-Barr.
22. Kobiety w ciąży lub pielęgniarstwa (karmiące).
23. Osoby o potencjale dzieci, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji