Badanie leczenia adaptacyjnego opartego na osimertinib kierowanym przez monitorowanie ctDNA EGFRM+ w NSCLC

Kryteria włączenia:

1. Zapewnienie podpisanych i datowanych, pisemnych formularzy świadomej zgody (ICF) przed jakimkolwiek procedurami specyficznymi badaniami.
2. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat i więcej.
3. ECOG PS 0-1.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące przy rekrutacji.
5. Uczestnicy zdolni do pobierania próbek osocza na początku.
6. Nowo zdiagnozowane i histologicznie udokumentowane lokalnie zaawansowane lub przerzutowe, nie-siodłowe NSCLC z uwrażliwiającymi mutacjami EGFR dodatnimi (albo usunięcie eksonu 19 lub 21 L858R, potwierdzone przez histologię lub cytologię) i sklasyfikowane jako etap IIIB, IIIC, IV lub nawrócone NSCLC, które nie są wymagalne do operacji leżącej lub radioterapii (perspektywa międzynarodowego dla raka LUNG, raka LUNG, IIIC, IV, [IASLC] Insecting Instrukcja w onkologii klatki piersiowej).
7. Wykrywalny EGFRM (EX19DEL lub L858R) w CTDNA w osoczu za pomocą testowania PCR Central Super Arms w momencie badania przesiewowego.
8. Uczestnicy muszą mieć nietraktowany zaawansowany NSCLC i zamierzać otrzymać chemioterapię osimertinibową oraz leczenie pierwszego rzutu. Wcześniejsze terapie adiuwantowe i neo-adiuwantowe (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, środki badawcze) lub ostateczne promieniowanie/chemioradyację z schematami lub bez schematów, w tym immunoterapii, terapii biologicznej, środków badawczych, środki badawcze, są dozwolone, ponieważ leczenie zakończono co najmniej 12 miesięcy.
9. Uczestnicy z bezobjawowym i stabilnym przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (CNS) przez co najmniej 2 tygodnie (dla tych, którzy otrzymali ostateczną terapię i sterydy, wymagane jest stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia), w tym przerzuty do leptomeningeal.
10. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nie napromieniowana, którą można dokładnie zmierzyć na początku jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) z tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRI), i to jest odpowiednie dla dokładnych powtarzanych pomiarów. Jeśli istnieje tylko 1 mierzalna zmiana, dopuszczalne jest zastosowanie (jako zmiana docelowa), o ile nie została wcześniej napromieniowana i tak długo, jak nie została bioperowana w ciągu 14 dni od podstawowej oceny nowotworu.

11. Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się tylko do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie następujące kryteria:

    • Wykazane brak wirusa wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub historia koinfekcji HCV
    • Wykazano brak zakażenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

    • Uczestnicy z aktywną infekcją HBV kwalifikują się, jeśli są:

      • Otrzymując leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 6 tygodni przed badaniem, DNA HBV jest tłumione do <100 IU/ml, a poziomy transaminazy są poniżej górnej granicy normy (ULN).

    • Uczestnicy z rozdzieloną lub przewlekłą infekcją HBV kwalifikują się, jeśli są:

      • Negatywny dla antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) i dodatni dla przeciwciała rdzenia w zapaleniu wątroby typu B [anty-HBC IgG lub całkowity anty-HBC AB]. Ponadto pacjenci muszą otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową przez 2-4 tygodnie przed badaniem.

    Lub

    • Pozytywny w przypadku HBSAG, ale przez> 6 miesięcy miały poziomy transaminazy poniżej poziomów DNA ULN i HBV poniżej <100 IU/ml lub poniżej wykrywalnego limitu lokalnego zestawu testowego (tj. Jest w nieaktywnym stanie nośnym). Ponadto pacjenci muszą otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową przez 2-4 tygodnie przed badaniem.

12. Pacjenci z HIV kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie następujące kryteria:

    • Wykazany brak wspólnej infekcji HBV/ HCV
    • Niewykrywalne wirusowe obciążenie RNA przez 6 miesięcy
    • Liczba CD4+> 350 komórek/μl
    • Brak historii infekcji oportunistycznej definiującej AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    • Stabilne przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach przeciw HIV

13. Kobiety muszą stosować wysoce skuteczne pomiary antykoncepcyjne i muszą mieć negatywny test ciążowy przed rozpoczęciem dawkowania, jeżeli potencjał zawierający dzieci, lub muszą mieć dowody potencjału nie-dziecięcego poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów w badaniu przesiewowym:

    • Po menopauzie zdefiniowano jako 50 lat lub więcej i amenorheiczne przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych metod leczenia hormonalnego.
    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat byłyby uważane za menopauzalne, gdyby były amenorheiczne przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennych metod leczenia hormonalnego oraz z poziomem LH i FSH w zakresie po menopauzie dla instytucji.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronną wycięcie jajników lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
14. Uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi użyć antykoncepcji barierowej.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsza historia medyczna śródmiąższowej choroby płuc (ILD), indukowanego lekiem ILD, zapalenie płuc promieniowania, które wymagało leczenia steroidowego lub dowodów na klinicznie aktywny ILD.
2. Wszelkie dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowane nadciśnienie i aktywne skrajnie krwawienia, które w opinii badacza czynią uczestnik uczestniczył w badaniu lub które zagroziłyby zgodności z protokołem lub aktywną infekcją (np. Uczestnicy otrzymujący leczenie infekcji), w tym zapalenie wątroby typu C i HIV lub aktywna niekontrolowana infekcja HBV. Badanie przesiewowe pod kątem warunków przewlekłych nie jest wymagane.

3. Każde z poniższych kryteriów serca:

   • Średnie skorygowane QTC> 470 MS, uzyskane z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTC z kliniki badań przesiewowych EKG.
   • Wszelkie klinicznie ważne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowej EKG, np. Kompletny blok gałęzi lewego wiązki, blok serca trzeciego stopnia i blok serca drugiego stopnia.

   • Pacjent z wszelkimi czynnikami, które zwiększają ryzyko wydłużenia QTC lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takich jak nieprawidłowości elektrolitu, w tym:

     • Surum/magnez w osoczu* <lln
     • Wapń w surowicy/osoczu* <lln

     • Hipokalaiemia* ≥ CTCAE Klasa 2 niewydolność serca, wrodzony długi zespół QT, historia rodzinna długiego zespołu QT lub niewyjaśniona nagłe śmierć w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub dowolnych jednoczesnych leków, o których wiadomo, że przedłużył interwał QT i powoduje to, że Torsade DE.

       • Korekta nieprawidłowości elektrolitów należy udokumentować przed pierwszą dawką

4. Nieodpowiednia rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów, jak pokazano w dowolnych z następujących wartości laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 × 109/l
   • Liczba płytek krwi <100 × 109/l
   • Hemoglobina <90 g/l
   • Aminotransferaza alanina (ALT)> 2,5 razy większa niż przerzuty do wątroby, lub> 5 -krotnie łokci w obecności przerzutów do wątroby.
   • Asparaginian aminotransferaza (AST)> 2,5 -krotność URN, jeśli nie można udowodnić przerzutów do wątroby lub> 5 -krotności ULN w obecności przerzutów do wątroby.
   • Całkowita bilirubina> 1,5 -krotność URN, jeśli przerzuty do wątroby lub> 3 -krotność ULN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (niekonkonkulowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby.
   • Kreatynina w surowicy> 1,5 -krotność URN równolegle z klirensem kreatyniny <50 ml/min (mierzone lub obliczone przez równanie Cockcroft i Gault); Potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina wynosi> 1,5 -krotność ULN.
5. Wszelkie jednoczesne i/lub inne aktywne nowotwory, które wymagało leczenia w ciągu 2 lat od pierwszej dawki produktu badawczego (IP).
6. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) stopień 1 w momencie rozpoczęcia badania leczenia z wyjątkiem neuropatii związanej z łysieniem i stopniem 2 stopnia.
7. Oporne na nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo -jelitowe, niezdolność do połknięcia sformułowanego produktu lub wcześniejszej znaczącej resekcji jelit, które wykluczają odpowiednie wchłanianie osimertinib.
8. Wcześniejsze leczenie dowolną ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową zaawansowanego NSCLC nie jest podatna na lekarz lub promieniowanie, w tym chemioterapię, terapię biologiczną, immunoterapię lub jakikolwiek badany lek. Wcześniejsze terapie adiuwantowe i neo-adiuwantowe (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, środki badawcze) lub ostateczne promieniowanie/chemioradiację z schematami lub bez schematów, w tym immunoterapii, terapii biologicznych, środki badawcze są dozwolone, o ile leczenie zakończono co najmniej 12 miesięcy przed rozwojem nawrotu.
9. Wcześniejsze leczenie EGFR-TKI.
10. Główna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki IP. Dopuszczalne są procedury takie jak umieszczanie dostępu naczyniowego, biopsja za pomocą śródpiersia lub biopsja za pomocą operacji torakoskopowej wspomaganej wideo (VATS).
11. Leczenie radioterapii paliatywnej do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki IP.
12. Uczestnicy obecnie otrzymują (lub nie mogą przestać używać przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leczenia) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 (co najmniej 3-tygodniowe wcześniej). Wszyscy uczestnicy muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożycia żywności o znanym wpływie induktora na CYP3A4.
13. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badawczym w ciągu 5 półtrwania od związku lub 3 miesięcy, które warto być większe przed 1 dniem.
14. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje substancji osimertynibu lub leków o podobnej strukturze chemicznej lub klasie jak osimertinib.
15. Przeciwwskazanie do pemetrexed i cisplatyny/karboplatyny zgodnie z lokalną zatwierdzoną etykietą.
16. Kobiety, które karmią piersią.
17. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i/lub personelu na miejscu badań).
18. Wyrok przez badacza, że ​​uczestnik nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeżeli uczestnik raczej nie zastosuje się do procedur badawczych, ograniczeń i wymagań.