Ketotifen 0,25% miejscowo w leczeniu wtórnej wulwodynii

To badanie kliniczne fazy 2 ma na celu ocenę nowego, opartego na mechanizmie miejscowego leczenia wtórnej prowokowanej westibulodynii (PVD), przewlekłego stanu bólowego dotykającego przedsionka sromu.
Kobiety z PVD często opisują pieczenie, kłucie lub ostry ból podczas wprowadzania tamponu, penetracyjnej aktywności seksualnej lub lekkiego dotyku tkanki przedsionkowej.
Wiele z nich żyje z objawami przez lata, a stan ten może poważnie upośledzać funkcję seksualną, relacje intymne i ogólną jakość życia.
Obecnie nie ma opcji farmakologicznych zatwierdzonych przez FDA, a najskuteczniejsza interwencja, westibulektomia (chirurgiczne wycięcie bolesnej tkanki przedsionkowej), jest inwazyjna i często nieakceptowalna dla pacjentek.

Badania histopatologiczne i translacyjne zaczęły wyjaśniać mechanizmy biologiczne, które mogą napędzać PVD, szczególnie u kobiet, u których objawy pojawiają się po nawracającej kandydozie sromu i pochwy lub ekspozycji na miejscowe substancje drażniące.
Próbki tkanki przedsionkowej od pacjentek poddawanych westibulektomii konsekwentnie wykazują zwiększoną gęstość nerwów i skupiska aktywowanych komórek tucznych w błonie śluzowej.
Odkrycia te wspierają model, w którym nawracający lub utrzymujący się stan zapalny prowadzi do aktywacji komórek tucznych, uwalniania mediatorów prozapalnych (w tym histaminy i czynnika wzrostu nerwów) oraz patologicznej neuroproliferacji w tkance przedsionkowej.
Badania przedkliniczne na modelach gryzoni dodatkowo wykazały, że powtarzające się grzybicze infekcje sromu i pochwy mogą wywoływać przewlekły ból sromu, nawet po usunięciu infekcji, oraz że czynniki pochodzące z komórek tucznych są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do utrzymującej się nadwrażliwości i nieprawidłowego unerwienia.

Fumaran ketotifenu jest doustnym i miejscowym lekiem przeciwhistaminowym o podwójnym działaniu jako niekompetycyjny antagonista receptora H1 i stabilizator komórek tucznych.
Ma wieloletnie zastosowanie kliniczne w zaburzeniach alergicznych i profilaktyce astmy i jest ogólnie dobrze tolerowany przy przewlekłym stosowaniu.
W zwalidowanym modelu szczurzym naśladującym PVD, ketotifen zmniejszał nadwrażliwość mechaniczną i termiczną sromu, zmniejszał aktywację i nagromadzenie komórek tucznych, obniżał poziomy czynnika wzrostu nerwów i ograniczał nadmierny wzrost włókien nerwowych w przedsionku.
Modulacja tych szlaków neurozapalnych sugeruje, że ketotifen może osłabiać centralne procesy biologiczne napędzające ból w wtórnej PVD.

W oparciu o to uzasadnienie mechanistyczne, międzynarodowy szczyt wulwodynii z udziałem klinicystów, naukowców i interesariuszy pacjentów niedawno przejrzał potencjalnych kandydatów do przyszłych badań klinicznych w PVD.
Ketotifen okazał się lekiem o najwyższym priorytecie do przeniesienia do badań na ludziach dla neuroproliferacyjnej, napędzanej stanem zapalnym PVD.
Jednak do tej pory żadne randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne nie testowało miejscowego ketotifenu dla tego wskazania.
To badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez rygorystyczną ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji 0,25% kremu z fumaranem ketotifenu aplikowanego bezpośrednio na przedsionek sromu.

Cele badania

Nadrzędnym celem badania jest ustalenie, czy miejscowy 0,25% krem z fumaranem ketotifenu poprawia ból i funkcję u kobiet z wtórną PVD, w porównaniu z dopasowanym kremem nośnikowym.
Szczegółowe cele to:

Skuteczność:

Ustalenie, czy 12-tygodniowe, dwukrotne dziennie stosowanie miejscowego ketotifenu zmniejsza ból podczas wprowadzania rozszerzacza pochwy o standardowym, specyficznym dla uczestniczki rozmiarze, mierzony za pomocą 11-punktowej skali numerycznej (NRS).

Zbadanie, czy ketotifen poprawia szersze obszary objawów i funkcjonowania związanych z PVD, w tym codzienny ból, funkcję seksualną i jakość życia, przy użyciu zwalidowanego specyficznego dla wulwodynii miernika zgłaszanego przez pacjentkę.

Ocena zmian w obiektywnych progach bólu przedsionkowego przy użyciu standaryzowanej algometrii ciśnieniowej.

Bezpieczeństwo i tolerancja:

Określenie miejscowej tolerancji w miejscu aplikacji (np. pieczenie, kłucie, świąd, rumień) przy miejscowym ketotifenie w porównaniu z nośnikiem.

Monitorowanie ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych potencjalnie związanych z działaniem przeciwhistaminowym lub antycholinergicznym, chociaż oczekuje się, że wchłanianie ogólnoustrojowe będzie minimalne przy miejscowej aplikacji.

Wykonalność:

Określenie wykonalności rekrutacji, ukończenia wstępnego okresu placebo, przestrzegania dwukrotnego dziennego schematu aplikacji przez 12 tygodni oraz retencji do punktu końcowego w 15. tygodniu w środowisku wieloośrodkowym dedykowanym zaburzeniom sromu i pochwy.

Ocena, czy wstępny okres placebo wzbogaca randomizowaną próbę poprzez wykluczenie silnych osób reagujących na placebo i uczestniczek nietolerujących kremu nośnikowego.

Projekt i miejsce badania Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane nośnikiem badanie fazy 2 prowadzone w trzech wyspecjalizowanych ośrodkach zaburzeń sromu i pochwy w Stanach Zjednoczonych (Nowy Jork, Waszyngton, DC i Tampa, Floryda).
Uczestniczkami są dorosłe kobiety (≥18 lat) z klinicznym rozpoznaniem wtórnej prowokowanej westibulodynii, zdefiniowanym według kryteriów konsensusowych ISSVD/ISSWSH/IPPS i charakteryzującym się miejscową tkliwością przedsionkową związaną z cechami zapalnymi i neuroproliferacyjnymi, przy braku atrofii sromu i pochwy.

Zaangażowanie każdej uczestniczki trwa około 15 tygodni, w tym:

Okres przesiewowy (do 1 tygodnia przed rozpoczęciem placebo): potwierdzenie kwalifikowalności, przegląd historii medycznej i bólu sromu, badanie fizykalne i ginekologiczne, posiewy pochwowe w celu wykluczenia infekcji, ocena bólu i funkcji wyjściowych oraz test ciążowy, jeśli dotyczy.

Pojedynczo zaślepiony wstępny okres placebo (2 tygodnie): wszystkie kwalifikujące się uczestniczki aplikują krem nośnikowy dwa razy dziennie na przedsionek sromu.
Ta faza ma na celu zidentyfikowanie osób, które albo reagują znacząco na sam nośnik, albo nie tolerują bazy kremu.

Randomizowane podwójnie zaślepione leczenie (12 tygodni): uczestniczki, które pozostają kwalifikujące się i nie spełniają kryteriów wykluczenia z okresu wstępnego, są randomizowane 1:1 do otrzymania miejscowego 0,25% kremu z fumaranem ketotifenu lub nośnika, aplikowanego dwa razy dziennie na dotknięty obszar(y) przedsionkowy.

Wizyty studyjne są zaplanowane na Przesiew (Dzień 0), Tydzień 3 (wizyta randomizacji), Tydzień 9 (ocena w połowie leczenia) i Tydzień 15 (ocena końcowa leczenia).
Zaplanowano okres obserwacji bezpieczeństwa trwający 30 dni po ostatniej aplikacji leczenia studyjnego, podczas którego nadal można zgłaszać zdarzenia niepożądane.

Aby dostosować się do rzeczywistych wyzwań harmonogramowych, wizyty są dozwolone w ramach określonych w protokole okien czasowych.
Drobne odchylenia w ograniczonym oknie będą rejestrowane, ale niekoniecznie wykluczają uczestniczki z analizy zgodnej z protokołem, podczas gdy bardziej znaczące opóźnienia mogą być sklasyfikowane jako poważne odchylenia od protokołu i mogą prowadzić do wykluczenia z populacji zgodnej z protokołem według uznania badaczy.

Interwencje Uczestniczki będą aplikować cienką warstwę kremu studyjnego (fumaran ketotifenu 0,25% lub nośnik) na przedsionek sromu dwa razy dziennie, w odstępie około 8-12 godzin, przez 12 kolejnych tygodni po okresie wstępnym.
Aplikacja ma być bezpośrednio na bolesnych miejscach przedsionkowych zidentyfikowanych na początku badania, a uczestniczki są instruowane, aby nie aplikować kremu bezpośrednio przed aktywnością seksualną.

Lek studyjny jest dostarczany w preważonych tubkach.
Na każdej wizycie leczniczej tubki są wydawane i zbierane w celu oceny przestrzegania poprzez zmianę wagi tubki, uzupełnionej samoopisem uczestniczki dotyczącym pominiętych dawek lub odchyleń w stosowaniu.
Procedury rozliczania leku zapewniają, że tylko zapisane uczestniczki otrzymują leczenie badawcze oraz że temperatura i warunki przechowywania są monitorowane zgodnie ze specyfikacjami produktu.

Uczestniczki i cały personel ośrodka (badacze, personel i osoby oceniające wyniki) pozostają zaślepieni co do przydziału leczenia.
Randomizacja jest przeprowadzana centralnie przez personel studyjny przy użyciu bezpiecznego narzędzia randomizacji.
Odślepienie awaryjne jest dozwolone tylko wtedy, gdy wiedza o przydziale leczenia jest uznana za niezbędną dla bezpieczeństwa uczestniczki.

Leki współistniejące są rejestrowane od 30 dni przed pierwszą aplikacją kremu studyjnego do 30 dni po ostatniej aplikacji.
Stabilne schematy dla przewlekłych schorzeń medycznych są dozwolone, jeśli nie oczekuje się, że będą oddziaływać z mechanizmem ketotifenu lub wynikami badania.
Rozpoczęcie lub zmiana schematu leków powszechnie stosowanych w leczeniu przewlekłego bólu sromu (np. gabapentinoidy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI/SNRI, niektóre leki rozluźniające mięśnie), rozpoczęcie fizjoterapii dna miednicy lub wprowadzenie nowych miejscowych terapii sromu nie są dozwolone podczas badania, aby uniknąć zakłócania ocen skuteczności.

Mierniki i oceny wyników Badanie koncentruje się na klinicznie znaczącej ocenie bólu podczas wprowadzania i funkcjonalnej zdolności penetracji, wspartej miernikami zgłaszanymi przez pacjentkę i ilościowymi testami sensorycznymi.

Pierwszorzędowy wynik Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana od wyjściowego do 15. tygodnia w intensywności bólu wywołanego rozszerzaczem przy maksymalnym testowanym rozmiarze rozszerzacza uczestniczki (DMTS), mierzona za pomocą 11-punktowej skali numerycznej (0 = brak bólu, 10 = najgorszy wyobrażalny ból).

Na początku badania i na każdej wizycie kontrolnej uczestniczki przechodzą standaryzowaną ocenę rozszerzacza pochwy z zestawem stopniowanych rozszerzaczy.
Klinicysta określa największy rozmiar, który uczestniczka może tolerować bez nieakceptowalnego bólu na początku badania; ten rozmiar jest używany jako odniesienie dla pierwszorzędowego wyniku bólu.
To podejście pozwala badaniu ocenić, czy ketotifen może zmniejszyć ból przy funkcjonalnie istotnym poziomie penetracji, zamiast oceniać tylko tolerancję stopniowo większych rozszerzaczy.

Kluczowe drugorzędowe i eksploracyjne wyniki

Funkcja rozszerzacza i trajektoria bólu:

Zmiany w bólu związanym z rozszerzaczem oraz, jeśli dotyczy, zmiany w rozmiarze DMTS na przestrzeni wizyt są rejestrowane, aby uchwycić zarówno ulgę w objawach, jak i możliwe poprawy w zdolnościach funkcjonalnych.

Kwestionariusz Doświadczenia Wulwodynii (VEQ):

Specyficzny dla wulwodynii, zwalidowany miernik zgłaszany przez pacjentkę jest przeprowadzany na początku badania, w 3. tygodniu, 9. tygodniu i 15. tygodniu.
VEQ ocenia wiele obszarów istotnych dla PVD, w tym intensywność bólu, ból podczas aktywności seksualnych i nieseksualnych, wpływ emocjonalny i jakość życia.

Progi bólu przedsionkowego (algometr Wagnera):

Progi bólu uciskowego są mierzone w sześciu standaryzowanych miejscach przedsionkowych przy użyciu ręcznego algometru, który przykłada siłę ze stałą szybkością do predefiniowanego maksimum.
Siła, przy której uczestniczka po raz pierwszy zgłasza ból, jest rejestrowana w każdym miejscu, dostarczając obiektywnej miary wrażliwości mechanicznej.

Znaczenie korzyści postrzegane przez uczestniczkę:

Na wizycie końcowej leczenia (15. tydzień) uczestniczki wypełniają krótki kwestionariusz wskazujący, czy doświadczyły znaczącej korzyści z leczenia studyjnego.
Ten skoncentrowany na pacjentce punkt końcowy pomaga interpretować kliniczną istotność zmian w ilościowych miarach.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Oceny bezpieczeństwa obejmują:

Historię medyczną i badanie fizykalne na predefiniowanych wizytach, ze szczególnym uwzględnieniem przedsionka sromu i otaczającej tkanki.

Parametry życiowe na każdej osobistej wizycie.
Testy ciążowe z moczu dla uczestniczek w wieku rozrodczym na początku badania i wizytach kontrolnych.

Cząste monitorowanie i dokumentowanie zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) od momentu wyrażenia zgody do 30 dni po ostatniej aplikacji leku studyjnego.

Miejscowe zdarzenia w miejscu aplikacji (np. pieczenie, kłucie, świąd, rumień) są szczególnie wywoływane i rejestrowane.
Badacze oceniają stopień nasilenia zgodnie z CTCAE v5.0 i oceniają związek przyczynowy z lekiem studyjnym.
Tymczasowe przerwanie leczenia jest dozwolone w przypadku nietolerowanych reakcji miejscowych lub innych niepokojących AE; wznowienie może nastąpić, jeśli objawy się poprawią i badacz uzna to za bezpieczne.
Trwałe przerwanie jest wymagane w niektórych predefiniowanych scenariuszach, w tym uporczywej lub ciężkiej nietolerancji lub powtarzających się infekcji sromu i pochwy podczas okna leczenia.

Populacja badania

Docelowa populacja to dorosłe kobiety z dobrze scharakteryzowanym, klinicznie potwierdzonym rozpoznaniem wtórnej prowokowanej westibulodynii.
Kluczowe elementy obejmują:

Wiek ≥18 lat.
Umiejętność czytania i rozumienia języka angielskiego oraz możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
Historię co najmniej 6 ciągłych miesięcy dyspareunii podczas wprowadzania, bólu przy wprowadzaniu tamponu lub bólu przedsionkowego przy lekkim dotyku.

Podczas badania fizykalnego, umiarkowana do ciężkiej tkliwość zlokalizowana w przedsionku sromu, zgodna z wtórną PVD i nie przypisywalna atrofii sromu i pochwy lub innym dermatozom sromu.

Brak aktywnych infekcji sromu i pochwy w momencie randomizacji (infekcje odkryte podczas przesiewu mogą być leczone, a uczestniczki ponownie ocenione po wyleczeniu).

Uczestniczki z istotną chirurgią przedsionka, aktywnymi dermatozami lub współistniejącymi bolesnymi stanami sromu niezwiązanymi z PVD są wykluczone, aby zmniejszyć heterogeniczność i uniknąć zakłóceń.
Leki i terapie, które mogłyby znacząco zmienić ból przedsionkowy lub oddziaływać z działaniem ketotifenu, są również ograniczone podczas okna badania.
Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub nie mogą ukończyć oceny rozszerzaczem przy najmniejszym rozmiarze podczas oceny wyjściowej, są wykluczone.

Protokół nie wyklucza udziału na podstawie rasy lub pochodzenia etnicznego, a rekrutacja ma na celu dotarcie do klinicznie zróżnicowanej grupy kobiet widzianych w uczestniczących klinikach specjalistycznych.

Łagodzenie ryzyka i bezpieczeństwo partnera

Chociaż oczekuje się, że wchłanianie ogólnoustrojowe miejscowego ketotifenu aplikowanego na przedsionek sromu będzie niskie, kilka środków ostrożności jest wbudowanych w protokół:

Uczestniczki są pouczane, aby używać ochrony barierowej (np. prezerwatyw męskich) podczas stosunku pochwowego przez całe badanie, aby zminimalizować możliwość ekspozycji partnera na produkt badawczy.

Uczestniczki są instruowane, aby powstrzymywać się od seksu oralnego, aby uniknąć bezpośredniego spożycia kremu przez partnerów.

Nowe środki miejscowe lub dostępne bez recepty kremy sromowe są zniechęcane, chyba że zatwierdzone przez badacza, aby zminimalizować reakcje drażniące lub alergiczne i uniknąć zakłócania ocen bezpieczeństwa.

Uczestniczki są ściśle monitorowane pod kątem oznak miejscowego podrażnienia i efektów ogólnoustrojowych potencjalnie przypisywalnych działaniu przeciwhistaminowemu lub antycholinergicznemu (takich jak sedacja, zawroty głowy lub suchość w ustach), chociaż uważa się je za mało prawdopodobne przy zastosowanej drodze miejscowej i stężeniu.

Rozważania statystyczne Wielkość próby została określona, aby zapewnić odpowiednią moc do wykrycia klinicznie znaczącej różnicy w pierwszorzędowym wyniku bólu między ketotifenem a nośnikiem.
Zakładając wskaźnik odpowiedzi 25% w grupie placebo i 65% w grupie aktywnego leczenia, łącznie 48 osób, które ukończyły (24 na ramię) daje około 80% mocy przy dwustronnym alfa 0,05.
Uwzględniając przewidywaną stopę wypadania około 10%, badanie ma na celu randomizację 54 uczestniczek (27 na ramię).
Uczestniczki, które wypadną lub zostaną wycofane po randomizacji, pozostaną w analizach zamiaru leczenia, jeśli to możliwe.

Analiza pierwszorzędowa będzie przeprowadzona w populacji zamiaru leczenia przy użyciu modelu powtarzanych pomiarów, który uwzględnia grupę leczenia, wizytę, interakcję leczenia z wizytą i ośrodek badania jako efekty stałe, z bólem wyjściowym przy referencyjnym rozmiarze rozszerzacza jako kowariatą.
Różnice średnich najmniejszych kwadratów między grupami leczenia w 15. tygodniu będą szacowane z dwustronnymi 95% przedziałami ufności.
Jeśli założenia modelu nie są spełnione, alternatywne podejścia oparte na rangach lub bootstrapowane zostaną zastosowane jako analizy wrażliwości.

Drugorzędowe i eksploracyjne wyniki, w tym wyniki VEQ, progi algometrii i odpowiedzi na znaczącą korzyść, będą analizowane przy użyciu odpowiednich metod parametrycznych lub nieparametrycznych.
Biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter tego badania fazy 2, nie planuje się formalnej korekty wielokrotności.
Analizy bezpieczeństwa podsumują częstość występowania, nasilenie i związek AE i SAE między grupami leczenia.

Przetwarzanie i poufność danych Dane studyjne są przechwytywane w bezpiecznej, chronionej hasłem elektronicznej bazie danych przy użyciu zanonimizowanych kodów uczestniczek.
Dokumenty źródłowe są przechowywane w klinicznych ośrodkach w zamkniętych lub ograniczonych dostępem obszarach i mogą być kontrolowane przez organy regulacyjne lub nadzorcze zgodnie z obowiązującymi przepisami.
Zapewnienie jakości danych obejmuje szkolenie personelu, standaryzowane procedury dla kluczowych ocen (testowanie rozszerzaczem, algometria, kwestionariusze) oraz okresowe przeglądy danych pod kątem kompletności i wewnętrznej spójności.

Potencjalny wpływ Wtórna prowokowana westibulodynia jest powszechną, niedostatecznie rozpoznawaną przyczyną przewlekłego bólu sromu i seksualnego z ograniczonymi opcjami leczenia opartymi na dowodach.
Wiele dotkniętych kobiet staje przed latami terapii metodą prób i błędów, znacznym cierpieniem i upośledzoną jakością życia.
Poprzez celowanie w neurozapalenie mediowane przez komórki tuczne i nieprawidłowe unerwienie za pomocą miejscowo aplikowanego, niehormonalnego środka, który już ma ustalony profil bezpieczeństwa w innych wskazaniach, to badanie ma na celu dostarczenie pierwszych kontrolowanych danych ludzkich dotyczących miejscowego ketotifenu dla PVD.

Jeśli wyniki wykażą klinicznie znaczące poprawy w bólu i funkcji przy akceptowalnej tolerancji, badanie położy podwaliny pod większe, definitywne badania rejestracyjne.
Ostatecznie, ta linia badań ma na celu poszerzenie zestawu terapeutycznego dla PVD poza chirurgię i niespecyficzne leki stosowane off-label, zmierzając ku opartym na mechanizmie, skoncentrowanym na pacjentce i mniej inwazyjnym opcjom leczenia bólu sromu.