Badanie fazy I oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę leku HLX37 w zaawansowanych/przerzutowych nowotworach litych

Kryteria doboru Przed rozpoczęciem badania należy w pełni zrozumieć treść, proces oraz możliwe działania niepożądane badania, podpisać świadomą zgodę, dobrowolnie uczestniczyć w badaniu oraz być w stanie zrealizować badanie zgodnie z wymaganiami protokołu.

2. W momencie podpisywania formularza świadomej zgody (ICF) osoba ubiegająca się o udział musi mieć co najmniej 18 lat i nie więcej niż 75 lat, bez ograniczeń ze względu na płeć.

3. Część 1 fazy Ia obejmowała pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, u których co najmniej jedna standardowa terapia systemowa w zaawansowanym lub przerzutowym stadium choroby zakończyła się niepowodzeniem (pacjenci, którzy otrzymali leczenie neoadjuwantowe lub adjuwantowe, jeśli progresja choroby lub nawrót wystąpiły w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia). Wówczas ten schemat leczenia będzie uznawany za niepowodzenie standardowego leczenia lub obecnie nie istnieje skuteczna standardowa metoda leczenia.

Część 2 fazy Ia obejmuje potwierdzone histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanego (stopień ⅢB/ⅢC) lub przerzutowego (stopień IV) NSCLC, który nie nadaje się do leczenia radykalnego (całkowita resekcja chirurgiczna, chemioradioterapia jednoczasowa/sekwencyjna) (zgodnie z 8. edycją klasyfikacji TNM raka płuca Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem i Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka AJCC) i powinien spełniać następujące kryteria:

Pacjenci bez zmian w genach kierowcowych (AGA):

Dla pacjentów z nienabłonkowym NSCLC muszą istnieć wcześniejsze wyniki badań potwierdzające brak zmian genów EGFR i ALK.
Jeśli nie ma wcześniejszych wyników badań EGFR i ALK, pacjenci są zobowiązani do przeprowadzenia odpowiednich badań w ośrodku badawczym.
Dla pacjentów z płaskonabłonkowym NSCLC, jeśli wcześniejszy status genów EGFR i/lub ALK jest nieznany, odpowiednie badania nie są wymagane przed włączeniem do tego badania.

Brak znanych zmian w genach kierowcowych ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 skipping lub RET.

· Nie otrzymał systemowego leczenia przeciwnowotworowego 2) Pacjenci z AGA: Muszą istnieć wcześniejsze wyniki badań potwierdzające obecność jednej lub więcej zmian w genach kierowcowych.

Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej jednej linii standardowego leczenia powinno obejmować co najmniej terapię celowaną skierowaną przeciwko zmianom w genach kierowcowych (pacjenci z mutacjami EGFR muszą być leczeni inhibitorami EGFR).

Dla fazy Ib, wrażliwe typy zaawansowanych guzów litych będą wybierane do eksploracji na podstawie wyników fazy Ia.

4. W ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, zgodnie z kryteriami oceny skuteczności RECIST 1.1, obecny był co najmniej jeden mierzalny ognisko.
Dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię, jeśli ognisko może być mierzone zgodnie z RECIST v1.1 i istnieją obiektywne dowody potwierdzające znaczną progresję po radioterapii, ognisko poddane radioterapii może być uznane za ognisko docelowe.
Przerzuty do mózgu nie mogą być używane jako ogniska docelowe.

5. Siedem dni przed pierwszą dawką, wynik sprawności fizycznej ECOG wynosi 0-1.

6.
Oczekiwany okres przeżycia przekracza 3 miesiące; 7. Przed pierwszym podaniem leku badawczego musi upłynąć co najmniej 28 dni od poprzednich dużych operacji chirurgicznych, leczenia urządzeniami medycznymi, radioterapii miejscowej (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej dla ognisk kostnych), chemioterapii cytotoksycznej, immunoterapii lub leczenia biologicznego.
Od poprzedniej terapii małocząsteczkowymi lekami celowanymi i terapii hormonalnej musi upłynąć co najmniej 14 dni.
Od leczenia medycyną tradycyjną lub drobnej operacji z wskazaniami przeciwnowotworowymi musi upłynąć co najmniej 7 dni.
I działania niepożądane (AE) spowodowane leczeniem ustąpiły do CTCAE v5.0 ≤ stopnia 1 (z wyłączeniem łysienia); 8.
Pacjent wyraża zgodę na dostarczenie archiwalnych próbek tkanki nowotworowej spełniających wymagania testowe (z najnowszej operacji lub biopsji, najlepiej w ciągu 2 lat) lub wyraża zgodę na wykonanie biopsji w celu pobrania tkanki nowotworowej do testowania ekspresji PD-L1; Uwaga: Pacjenci są zobowiązani do dostarczenia próbek nowotworowych (bloczki parafinowe lub niebarwione skrawki, które muszą spełniać standardy kontroli jakości do testowania) pobranych z miejsc nienarażonych na radioterapię podczas lub po rozpoznaniu nowotworu złośliwego i poddanych utrwaleniu w formalinie i zatopieniu w parafinie (FFPE), a także odpowiednich raportów patologicznych dotyczących powyższych próbek.

9. Badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku badawczego potwierdziły odpowiednią funkcję narządów (nie otrzymano transfuzji krwi ani czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem): 10. Wynik Child-Pugh u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym musi wynosić A.

11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania oraz przez co najmniej sześć miesięcy po ostatnim podaniu leku badawczego.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

Kryteria wykluczenia

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się do tego badania:

1. W ciągu 3 lat przed pierwszym podaniem leku powinien występować wywiad dotyczący innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego skóry.
2. W przeszłości wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego przerwania immunoterapii; Lub występował wywiad dotyczący zapalenia płuc lub zapalenia mięśnia sercowego związanych z układem odpornościowym o stopniu ≥2;
3. Ma wywiad dotyczący (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i obecnie nadal wymaga leczenia steroidami; Lub obecnie występuje aktywna ILD, lub w trakcie badań przesiewowych badacze obrazowania podejrzewają, że istnieje ryzyko zaostrzenia ILD lub że nie nadaje się do udziału w tym badaniu;
4. Wiadomo, że pacjent miał w przeszłości ciężką reakcję alergiczną na preparaty białek wielkocząsteczkowych/przeciwciała monoklonalne, lub jest uczulony na składniki preparatu leku badawczego;
5. W ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem leku występuje aktywna ogólnoustrojowa choroba zakaźna wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi;
6. Pacjenci mają słabo kontrolowane objawy kliniczne lub choroby układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego, w tym, ale nie ograniczając się do: (1) Niewydolność serca w stopniu II lub wyższym według NYHA lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; (2) Niestabilna dławica piersiowa; (3) Doznał zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w ciągu 6 miesięcy (z wyłączeniem zawału lakunarnego, łagodnego niedokrwienia mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego); (4) Słabo kontrolowane zaburzenia rytmu serca (w tym odstępy QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet) (odstępy QTc są obliczane przy użyciu wzoru Fridericii);
7. Pacjenci, u których wystąpiły następujące choroby w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym podaniem: wywiad dotyczący żylaków przełyku dolnego, ciężkich owrzodzeń, niezagojonych ran, perforacji przewodu pokarmowego, przetok brzusznych, niedrożności przewodu pokarmowego, ropni brzusznych lub wywiad dotyczący ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego; Pacjenci, u których wystąpiły następujące choroby w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem: jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnicze, zakrzepica żylna w stopniu 3 lub wyższym według NCI CTCAE V.5.0, przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, przełom nadciśnieniowy lub wywiad dotyczący encefalopatii nadciśnieniowej, pacjenci z wywiadem dotyczącym ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; Pacjenci obecnie cierpiący na nadciśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥100 mmHg po leczeniu doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
8. Wiadomo, że występują przerzuty do opon mózgowych lub niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawiające się objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego i/lub progresywnym wzrostem.
   Pacjenci z wywiadem dotyczącym przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub ucisku rdzenia kręgowego, którzy otrzymali wyraźne leczenie i u których badacz ustalił stabilne objawy kliniczne po odstawieniu leków przeciwdrgawkowych i steroidów na 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, mogą zostać włączeni do badania.
   Nieleczeni, bezobjawowi pacjenci z przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, nie wymagający kortykosteroidów, bez ognisk przerzutowych w mózgu o długości osiowej >1,5 cm i bez wyraźnego obrzęku wokół przerzutów do mózgu) mogą zostać włączeni.
   Przerzuty do mózgu nie są uważane za ogniska docelowe.
9. Występuje znana aktywna lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
   Jednak pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, którzy otrzymują terapię zastępczą hormonami tarczycy, są dopuszczeni do udziału w badaniu; Dopuszcza się udział w badaniu pacjentów z kontrolowaną cukrzycą typu 1 otrzymujących insulinę;

Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (prednizon > 10 mg/dzień lub równoważne dawki podobnych leków) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem; Z wyjątkiem następujących sytuacji: leczenie kortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowymi, donosowymi i wziewnymi; Krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w leczeniu zapobiegawczym w przypadkach takich jak środki kontrastowe;

11. Cierpi na aktywną gruźlicę płuc;

12. Pacjenci z wywiadem dotyczącym ciężkich skłonności krwotocznych lub zaburzeń krzepnięcia; Pacjenci z klinicznie istotnymi objawami krwawienia w ciągu miesiąca przed pierwszym podaniem, w tym, ale nie ograniczając się do krwawienia z przewodu pokarmowego, krwioplucia (zdefiniowanego jako odkrztuszanie lub wydalanie ≥1 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi, lub tylko odkrztuszanie krwi bez plwociny; osoby z krwią w plwocinie mogą zostać włączone) i krwawienia z nosa (z wyłączeniem krwawienia z nosa i śluzu z domieszką krwi); Pacjenci, u których badania obrazowe podczas badań przesiewowych wykazały, że nowotwór otacza ważne naczynia krwionośne lub ma wyraźne martwice i jamy, a badacze ocenili, że istnieje ryzyko krwawienia związane z udziałem w badaniu; Pacjenci z centralnym i jamistym płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (według oceny badaczy, tacy pacjenci mają większe ryzyko krwawienia).

13. Obecnie stosuje lub stosował aspirynę (> 325 mg/dzień) lub dipirydamol, klopidynę, klopidogrel i cilostazol w leczeniu w ciągu 7 dni przed pierwszym użyciem.

14. Obecnie stosuje lub znajduje się w trakcie badania, pełne dawki doustnych lub wstrzykiwanych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych stosowano w celach terapeutycznych w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.
Profilaktyczna terapia przeciwzakrzepowa jest dozwolona dla otwartych systemów infuzyjnych dożylnych, pod warunkiem, że aktywność leku jest mniejsza niż 1,5-krotność górnej granicy normy dla międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i czas częściowej tromboplastyny (APTT) mieści się w zakresie normy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem.
Profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj.
enoksaparyny 40 mg/dzień) jest dozwolone.

15. Wymagane jest codzienne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu długoterminowym.
Dopuszcza się sporadyczne stosowanie NLPZ w celu łagodzenia objawów medycznych, takich jak ból głowy lub gorączka 16.
W przeszłości, podczas otrzymywania terapii antyangiogennej, wystąpiła toksyczność związana z terapią antyangiogenną w stopniu ≥3 (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak gorączka, którą badacze uznali za niosącą ryzyko bezpieczeństwa dla pacjentów).

17. Ma wywiad dotyczący niedoboru odporności, w tym pozytywny test na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), lub cierpi na inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, lub ma wywiad dotyczący przeszczepu narządu; 18. Aktywne zakażenie HBV lub HCV lub koinfekcja: Jeśli HBsAg (+) i/lub HBcAb (+), wymagane jest badanie HBV-DNA.
Wynik musi być mniejszy niż 500 IU/mL lub mniejszy niż 2500 kopii/mL lub mniejszy niż górna granica normy (ULN) dla włączenia.
Dla kwalifikujących się pacjentów, jeśli HBV-DNA może być wykryte, zaleca się, aby otrzymywali leczenie nukleozydami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B.
Jeśli przeciwciała HCV są (+), musi zostać przeprowadzone badanie HCV-RNA, a wynik musi być mniejszy niż górna granica normy (ULN) dla włączenia.
Pacjenci z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i C powinni być wykluczeni (z pozytywnymi testami HBsAg lub HBcAb i pozytywnymi testami na przeciwciała HCV).

19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem; 20.
Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 21.
Badacz uważa, że pacjenci mają jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach klinicznych lub laboratoryjnych lub inne powody, które czynią ich nieodpowiednimi do udziału w tym badaniu klinicznym.

22. Cierpi na choroby miejscowe lub ogólnoustrojowe nie spowodowane chorobami nowotworowymi; Lub choroby lub objawy spowodowane nowotworami, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewnych wyników oceny przeżycia, takich jak reakcje białaczkopodobne nowotworów (liczba białych krwinek > 20×10⁹/L), objawy kacheksji (na przykład, znana utrata masy ciała o ponad 10% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym), itp.