Faza II badania neoadiuwantowego tymalfazyny, inhibitora PD-1 oraz chemioradioterapii w gruczolakoraku połączenia żołądkowo-przełykowego w stopniu klinicznym III

Kryteria włączenia:

Wiek od 18 do 75 lat, niezależnie od płci. Histologicznie potwierdzony rak połączenia przełykowo-żołądkowego (GEJ), który otrzymał terapię neoadjuwantową, z patologią potwierdzającą, że jest to głównie gruczolakorak. Tylko przypadki typu Siewert III i typu Siewert II, które nie wymagają połączonej torakotomii, kwalifikują się.

Stadium guza potwierdzone jako cStage III, odpowiednie do radykalnej resekcji R0, określone na podstawie oceny chirurga gastroenterologa i technika radiologicznego przed rejestracją. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się neoadjuwantowej chemioimmunoradioterapii i radykalnej operacji.

Pacjenci nie mogą wcześniej otrzymywać leczenia ogólnoustrojowego z powodu obecnej choroby, w tym operacji, chemioterapii przeciwnowotworowej, radioterapii lub immunoterapii.

Oczekiwany czas przeżycia ≥6 miesięcy. Mierzalne zmiany nowotworowe zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Przedoperacyjny wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1. Dobra czynność serca, umożliwiająca poddanie się radykalnej resekcji. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, wadą zastawkową serca lub innymi poważnymi schorzeniami serca powinni przejść przedoperacyjną ocenę kardiologa.

Prawidłowa czynność głównych narządów, z następującymi kryteriami laboratoryjnymi:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L przy braku stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.

Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/L przy braku transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni.

Hemoglobina > 8 g/dL przy braku transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni.

Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN); jeśli całkowita bilirubina > 1,5 × ULN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ ULN, włączenie jest dozwolone.

Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min.

Czynność krzepnięcia określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Prawidłowa czynność tarczycy, określona przez tyreotropinę (TSH) w zakresie prawidłowym. Jeśli wyjściowe TSH jest poza zakresem prawidłowym, pacjenci z prawidłowym poziomem całkowitego T3 (lub FT3) i FT4 mogą nadal kwalifikować się.

Zakres prawidłowy dla profilu enzymów mięśnia sercowego (pacjenci z izolowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi uznanymi przez badacza za klinicznie nieistotne mogą nadal zostać włączeni).

Badania czynności tarczycy (TSH, FT3/FT4) w granicach normy lub z niewielkimi klinicznie nieistotnymi odchyleniami.

Masa ciała ≥ 40 kg (włącznie) lub BMI > 18,5. Pacjentki: Muszą być po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej rok bez innych przyczyn) lub poddane sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką. Zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (roczny wskaźnik niepowodzenia < 1%) lub powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego lub 9 miesięcy po operacji.

Uczestnik przeczytał, zrozumiał i podpisał formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi. Wyjątki obejmują wyleczone nowotwory zlokalizowane, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi, rak płuca I stopnia i rak jelita grubego I stopnia.

Pacjenci planujący poddać się lub wcześniej poddani przeszczepowi narządu lub szpiku kostnego.

Pacjenci, którzy otrzymali transfuzję krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, mają historię krwawień lub doświadczyli jakichkolwiek ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopień 3 lub wyższy według CTCAE 4.0) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.

Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia i skłonnością do krwawień (INR > 1,5 bez leków przeciwkrzepliwych). Pacjenci przyjmujący leki przeciwkrzepliwe lub antagonisty witaminy K, takie jak warfaryna, heparyna lub podobne leki, mogą uczestniczyć, jeśli INR ≤ 1,5, dopuszcza się małe dawki warfaryny (1 mg/dzień) lub aspiryny (≤ 100 mg/dzień) w celach profilaktycznych.

Pacjenci z tętniczymi/żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takimi jak udar (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem przypadków ustąpionych po chemioterapii) i zatorowość płucna.

Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu serca (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms dla mężczyzn i ≥ 470 ms dla kobiet, z użyciem wzoru Fridericia) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Niewydolność serca w klasie III-IV NYHA lub LVEF < 50% w badaniu echokardiograficznym.

Badanie moczu wskazujące na białkomocz ≥ ++ i dobowe białko w moczu > 1,0 g. Czynniki wpływające na wchłanianie leku doustnego (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit).

Pacjenci z zakażeniem HIV. Pacjenci z aktywną gruźlicą. Pacjenci z długotrwałymi niegojącymi się ranami lub niepełnym gojeniem złamań. Pacjenci z śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc lub ciężko upośledzoną czynnością płuc, która mogłaby zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzanej polekowej toksyczności płucnej.

Pacjenci ze znanymi aktywnymi lub podejrzewanymi chorobami autoimmunologicznymi, z wyjątkiem tych w stanie stabilnym bez ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego.

Ciężkie przewlekłe choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy; pacjenci z historią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna lub zespołu jelita drażliwego; historia sarkoidozy lub gruźlicy; aktywne zapalenie wątroby typu B lub C oraz zakażenie HIV.

Dobrze kontrolowane, nieciężkie choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie skóry, zapalenie stawów, łuszczyca, mogą być włączone. Pacjenci z mianem wirusa zapalenia wątroby typu B < 500 kopii/ml mogą uczestniczyć.

Pacjenci wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień ekwiwalentu prednizonu) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką lub podczas badania. Dopuszcza się miejscowe stosowanie steroidów lub wziewnych steroidów lub zastępczą terapię hormonami nadnerczy (≤ 10 mg/dzień ekwiwalentu prednizonu).

Aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowego leczenia w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką. Dopuszcza się profilaktyczne leczenie antybiotykami (np. w przypadku zakażenia dróg moczowych lub POChP).

Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką. Dopuszcza się inaktywowane szczepionki wirusowe na sezonową grypę.

Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorami punktów kontrolnych, takimi jak inhibitory PD-1, PD-L1 lub CTLA-4.

Pacjenci, którzy otrzymali leczenie immunomodulujące (np. tymopentynę, tymalfazynę, interferony, terapię CAR-T) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

Pacjenci obecnie otrzymujący inne leczenie w ramach badania klinicznego lub planujący rozpoczęcie tego leczenia badawczego w ciągu miesiąca od zakończenia poprzedniego leczenia w ramach badania klinicznego.

Znana alergia lub nietolerancja na jakikolwiek lek badawczy lub jego składniki. Historia nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji psychoaktywnych. Pacjenci, którzy zaprzestali picia, mogą zostać włączeni.

Pacjenci, którzy nie przestrzegają zaleceń lekarskich, przepisanych leków lub mają niekompletne dokumenty wpływające na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Pacjenci z chorobami zwiększającymi ryzyko uczestnictwa w badaniu lub stosowania leku badawczego, lub innymi ciężkimi, ostrymi lub przewlekłymi chorobami uznanymi przez badacza za nieodpowiednie.

Jakiekolwiek inne warunki, które badacz uzna za nieodpowiednie dla badania klinicznego.