Badanie kliniczne skuteczności terapeutycznej spersonalizowanych szczepionek neoantygenowych Microlyvaq™ zaprojektowanych in silico, inspirowanych uczeniem maszynowym i sprzężonych kwantowo-molekularnie u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (Microlyvaq™)
Badanie kliniczne dotyczące skuteczności terapeutycznej spersonalizowanych szczepionek neoantygenowych Microlyvaq™, zaprojektowanych in silico, inspirowanych uczeniem maszynowym i sprzężonych kwantowo-molekularnie, u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca
Microlyvaq™ to badanie kliniczne pierwszoliniowe, nierandomizowane, dwuramienne w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). W obu ramionach pacjenci otrzymują spersonalizowaną szczepionkę wieloepitopową (Microlyvaq™) w połączeniu ze standardową chemioimmunoterapią, z leczeniem dostosowanym do histologii:
Ramię 1 – Płaskonabłonkowy NSCLC: Microlyvaq™ + karboplatyna AUC 5 + paklitaksel 175 mg/m² + pembrolizumab. Ramię 2 – Niepłaskonabłonkowy NSCLC: Microlyvaq™ + karboplatyna AUC 5 + pemetreksed 500 mg/m² + pembrolizumab. Ponieważ jest to badanie nierandomizowane, pacjenci są przydzielani do ramion na podstawie histologii guza (płaskonabłonkowy vs niepłaskonabłonkowy), a nie poprzez losową alokację.
Podstawowy problem, który rozwiązuje, polega na tym, że nawet przy pembrolizumabie w połączeniu z odpowiednią chemioterapią histologiczną, wielu pacjentów nigdy nie odpowiada na leczenie lub odpowiada krótkotrwale, a następnie następuje progresja. Guzy unikają odpowiedzi poprzez wyczerpanie limfocytów T, ich wykluczenie z łożyska guza, ewolucję utraty antygenów oraz utrzymywanie supresyjnych nisz mieloidalnych i zrębowych. Microlyvaq™ został zaprojektowany, aby przezwyciężyć te mechanizmy oporności poprzez aktywne wprowadzanie nowej, trwałej, polifunkcjonalnej odporności przeciwnowotworowej, zamiast polegania wyłącznie na istniejących limfocytach T.
Oto jak to działa. Każdy guz pacjenta jest sekwencjonowany (cały eksom i RNA-seq), aby zidentyfikować zarówno dobrze znane antygeny związane z rakiem płuca (np. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE), jak i prywatne neoantygeny powstałe w wyniku specyficznych mutacji, fuzji i wariantów splicingu tego guza. Z tej dużej puli antygenów modele uczenia maszynowego oceniają każdy kandydacki epitop dla danego pacjenta. Modele uwzględniają przewidywaną prezentację HLA klasy I i II, efektywność faktycznego przetwarzania i prezentacji antygenu, czy jest on eksprymowany w guzie, ale nie w zdrowych tkankach, jak bardzo jest istotny dla większości komórek złośliwych (aby uniknąć łatwej ucieczki), oraz czy prawdopodobnie wywoła funkcjonalną, niewyczerpaną odpowiedź limfocytów T. Nie jest to ogólna klasyfikacja; jest zindywidualizowana dla każdego pacjenta.
Najbardziej obiecujące epitopy następnie przechodzą ocenę sprzężenia kwantowo-molekularnego. Zamiast po prostu pytać, czy peptyd wiąże się z danym HLA, modelowanie Microlyvaq™ symuluje kompleks peptyd-MHC jako układ fizyczny i aproksymuje rozwiązania równania Ĥψ = Eψ, aby oszacować, czy peptyd utworzy stabilną, niskoenergetyczną, zdolną do prezentacji konformację, do której realistyczny receptor limfocytu T może zadokować bez wysokiej kary energetycznej. Epitopy, które wyglądają dobrze w prostych testach wiązania, ale przewiduje się, że są niestabilne, przejściowe lub geometrycznie niedostępne dla TCR, są wykluczane. Pozostały zestaw epitopów jest projektowany, aby: (1) rekrutować silne cytotoksyczne limfocyty T CD8⁺, które mogą zabijać komórki nowotworowe, oraz (2) rekrutować pomocnicze limfocyty T CD4⁺ Th1, które produkują IFN-γ, TNF-α i IL-2, aby podtrzymywać i wspierać te komórki zabójcze. Szczepionka jest więc celowo wieloepitopowa, zorientowana na Th1 i spersonalizowana dla pacjenta.
Każda spersonalizowana partia Microlyvaq™ jest wytwarzana zgodnie z GMP i podawana w serii pierwotnego i przypominającego szczepienia, zsynchronizowanej z pembrolizumabem i odpowiednią chemioterapią podstawową dla ramienia histologicznego pacjenta (karboplatyna/paklitaksel dla płaskonabłonkowego; karboplatyna/pemetreksed dla niepłaskonabłonkowego). Czasowanie jest przemyślane: chemioterapia indukuje immunogenną śmierć komórek nowotworowych i uwalnianie antygenów oraz przejściowo „otwiera” mikrośrodowisko guza, podczas gdy pembrolizumab znosi hamowanie zależne od PD-1 na powstających limfocytach T. Microlyvaq™ jest podawany w tym wrażliwym oknie, aby rozszerzyć klony zakodowane w szczepionce, właśnie w momencie gdy nowy antygen jest odsłonięty, a supresja jest częściowo zniesiona. Celem jest wywołanie szybkiej regresji guza, a następnie utrzymanie nacisku immunologicznego na chorobę resztkową, plus rozprzestrzenianie epitopów – gdzie układ odpornościowy zaczyna rozpoznawać dodatkowe cele nowotworowe poza tymi zawartymi w szczepionce, utrudniając ucieczkę.
Samo badanie jest skonstruowane jako płynne, adaptacyjne, nierandomizowane badanie fazy I/IIa, z dwoma predefiniowanymi ramionami opartymi na histologii (płaskonabłonkowy vs niepłaskonabłonkowy) zamiast randomizowanych alokacji leczenia. Pierwszorzędowym wczesnym punktem końcowym jest odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST v1.1). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi są przeżycie wolne od progresji, czas trwania odpowiedzi i przeżycie całkowite. Dodatkowo badanie obejmuje sygnały translacyjne w czasie rzeczywistym jako punkty decyzyjne, w tym:
- polifunkcjonalne odpowiedzi Th1 i CD8⁺ na epitopy szczepionki za pomocą ELISpot/ICS,
- trwała ekspansja i utrzymywanie się klonotypów TCR związanych ze szczepionką we krwi i, gdy jest to możliwe, w guzie,
- szybki spadek krążącego DNA nowotworowego jako wczesny marker molekularny eliminacji guza,
- poprawiona infiltracja guza przez limfocyty CD8⁺ i Th1, oraz
- przebudowa mikrośrodowiska guza z dala od supresyjnych stanów mieloidalnych. Jeśli dane ramię histologiczne wykazuje silne odpowiedzi kliniczne wraz z tymi sygnałami immunologicznymi/molekularnymi, to ramię może płynnie rozszerzyć się na potwierdzenie z mocą przeżycia. Jeśli nie, predefiniowane reguły futility pozwalają na zatrzymanie tego ramienia, wszystko w ramach tego nierandomizowanego, adaptacyjnego schematu.
Przegląd badań
Status
Status
Warunki
Warunki
Interwencja / Leczenie
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
To jest wczesne badanie interwencyjne fazy I, nierandomizowane, otwarte, stratyfikowane histologicznie, z dwiema ramionami, oceniające Microlyvaq™, spersonalizowaną wieloepitopową szczepionkę peptydową, w skojarzeniu z pierwszoliniowym pembrolizumabem i chemioterapią opartą na platynie u dorosłych z zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).
Pacjenci są przydzielani do ramienia leczenia wyłącznie na podstawie histologii guza (bez randomizacji):
- Ramię 1 (płaskonabłonkowy NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatyna AUC 5 + paklitaksel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Ramię 2 (niepłaskonabłonkowy NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatyna AUC 5 + pemetreksed 500 mg/m² + pembrolizumab, ze standardową premedykacją folianami, witaminą B12 i kortykosteroidami.
Uzasadnienie i niezaspokojona potrzeba Pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie jest standardową opcją pierwszoliniową w przerzutowym NSCLC i poprawia przeżycie w porównaniu z samą chemioterapią. Jednak wielu pacjentów nigdy nie odpowiada na leczenie, a u odpowiadających często dochodzi do wczesnej progresji. Obecne biomarkery (np. ekspresja PD-L1 lub obciążenie mutacyjne guza) nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć trwałej korzyści. Główne przyczyny niepowodzenia obejmują niekompletne lub wyczerpane repertuary limfocytów T reagujących na guza, bariery zrębowe i naczyniowe dla infiltracji limfocytów T, immunosupresyjne środowisko mieloidalne i cytokinowe, ograniczenia metaboliczne w mikrośrodowisku guza oraz ucieczkę antygenową pod wpływem presji immunologicznej. Uwolnienie hamowania zależnego od PD-1, nawet razem z uwolnieniem antygenu indukowanym chemioterapią, często nie generuje trwałej, zróżnicowanej, polifunkcjonalnej odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej.
Microlyvaq™ ma na celu wprowadzenie do każdego pacjenta de novo, obliczeniowo zdefiniowanego zestawu swoistości limfocytów T skierowanych przeciwko guzowi, które są dostosowane do indywidualnego krajobrazu mutacyjnego i antygenowego guza, zgodne z genotypem HLA pacjenta i ukierunkowane na klonalnie ważne, trudne do utraty zmiany, aby zmniejszyć ucieczkę związaną z utratą antygenu. Szczepionka jest podawana w schemacie pierwotnego szczepienia i dawek przypominających celowo zsynchronizowanym z pembrolizumabem i odpowiednią dla histologii chemioterapią podstawową.
Nadrzędną hipotezą wczesnej fazy I jest to, że spersonalizowana szczepionka wieloepitopowa może być bezpiecznie zintegrowana ze standardową chemioimmunoterapią, wywoła mierzalne polifunkcjonalne odpowiedzi limfocytów T i korzystne zmiany biomarkerów oraz może dostarczyć wstępnych sygnałów głębszych i trwalszych odpowiedzi klinicznych niż można by oczekiwać przy samej chemioimmunoterapii, uzasadniając tym samym badania w późniejszych fazach.
Platforma Microlyvaq™ (profilowanie guza i selekcja epitopów) Dla każdego uczestnika materiał guza jest analizowany przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji i typowania HLA w celu wygenerowania puli antygenów kandydackich specyficznych dla pacjenta, obejmującej prywatne neoantygeny (z nonsensownych mutacji, insercji/delecji, fuzji lub wariantów splicingu) oraz wybrane antygeny związane z guzem, które są nadeksprymowane w NSCLC. System punktacji immunogenetycznej oparty na sztucznej inteligencji/użądleniu maszynowym ocenia każdy epitop kandydacki pod względem przewidywanego wiązania z HLA, przetwarzania i prezentacji, swoistości dla guza, klonalności oraz prawdopodobieństwa ucieczki immunologicznej. Następnie wykorzystuje się modelowanie strukturalne inspirowane mechaniką kwantową, aby dalej priorytetyzować peptydy przewidziane do tworzenia stabilnych kompleksów peptyd-MHC dostępnych dla receptorów limfocytów T. W wyniku tego procesu wybiera się skończony panel peptydów klasy I i klasy II, aby skomponować spersonalizowaną partię Microlyvaq™ dla danego pacjenta.
Algorytm selekcji epitopów jest „świadomy kontekstu” planowanej chemioterapii podstawowej (karboplatyna/paklitaksel w Ramieniu 1 vs karboplatyna/pemetreksed w Ramieniu 2), rozpoznając, że te schematy w różny sposób kształtują wzorce śmierci komórek nowotworowych, przebudowę naczyniową i zrębową oraz przejściowe zmiany w przedziałach limfoidalnych i mieloidalnych. Panele są zatem optymalizowane zarówno pod względem biologii guza pacjenta, jak i oczekiwanego środowiska immunologicznego indukowanego leczeniem.
Produkcja i podawanie Microlyvaq™ jest produkowany w warunkach Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP). Wybrane peptydy są syntetyzowane, oczyszczane i mieszane w formulację wieloepitopową, z przeprowadzeniem standardowych testów tożsamości, czystości, sterylności i endotoksyn oraz weryfikacją ciągłości tożsamości i ciągłości przechowywania. Punkty końcowe wykonalności obejmują odsetek zrekrutowanych pacjentów, u których partię Microlyvaq™ można pomyślnie wygenerować i zwolnić w klinicznie istotnym oknie czasowym od biopsji do pierwszego szczepienia, a także wydajność logistyczną w produkcji, przechowywaniu, transporcie i obsłudze na miejscu.
Szczepionka jest podawana w iniekcji podskórnej lub śródskórnej (ostateczna droga zdefiniowana w protokole) w schemacie pierwotnego szczepienia i dawek przypominających skoordynowanym z pembrolizumabem i chemioterapią (np. dawka pierwotna w Cyklu 1, a następnie dawki przypominające w kolejnych cyklach i, jeśli to stosowne, podczas leczenia podtrzymującego pembrolizumabem). Standardowa premedykacja i obserwacja po podaniu służą monitorowaniu reakcji miejscowych i ogólnoustrojowych.
Cele i oceny badania Ponieważ jest to wczesne badanie fazy I, nierandomizowane, główny nacisk kładzie się na bezpieczeństwo, tolerancję i wykonalność integracji Microlyvaq™ ze standardowymi schematami pierwszoliniowymi dla płaskonabłonkowego i niepłaskonabłonkowego NSCLC. Niepożądane zdarzenia związane z leczeniem, poważne zdarzenia niepożądane oraz niepożądane zdarzenia immunologiczne będą zbierane i klasyfikowane przy użyciu standardowych kryteriów. Miary wykonalności obejmują przestrzeganie planowanego harmonogramu szczepień oraz możliwość terminowego dostarczania zindywidualizowanych partii szczepionki.
Kluczowe cele drugorzędne i eksploracyjne obejmują ocenę odpowiedzi limfocytów T CD4⁺ i CD8⁺ indukowanych przez szczepionkę przeciwko epitopom zakodowanym w szczepionce, dynamikę repertuaru receptorów limfocytów T (ekspansję klonalną i utrzymywanie się klonotypów związanych ze szczepionką), kinetykę krążącego DNA nowotworowego oraz zmiany w mikrośrodowisku guza u pacjentów, którzy wyrażą zgodę na biopsje w trakcie leczenia. Wstępną aktywność przeciwnowotworową (np. odsetek odpowiedzi ogółem, czas trwania odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite według RECIST v1.1) opisze się oddzielnie w każdym ramieniu; badanie nie ma mocy statystycznej do formalnych porównań międzyramiennych.
Populacja pacjentów i leczenie Kwalifikujący się pacjenci to dorośli z zaawansowanym (stadium IIIB/IIIC) lub przerzutowym (stadium IV) NSCLC, którzy są kandydatami do pierwszoliniowego pembrolizumabu z chemioterapią opartą na platynie zgodnie z lokalnymi standardami, mają stan sprawności ECOG 0-1, odpowiednią funkcję narządów oraz wystarczającą ilość tkanki nowotworowej do sekwencjonowania i typowania HLA. Pacjenci z histologią płaskonabłonkową są przydzielani do Ramienia 1; ci z histologią niepłaskonabłonkową (np. gruczolakorak lub rak wielkokomórkowy) są przydzielani do Ramienia 2. Kluczowe wykluczenia obejmują wcześniejszą blokadę PD-1/PD-L1/CTLA-4 w leczeniu przerzutowym, niekontrolowane przerzuty do OUN oraz klinicznie istotną aktywną chorobę autoimmunologiczną. Pełne kryteria kwalifikowalności są określone w innym miejscu protokołu.
Monitorowanie bezpieczeństwa i nadzór Pacjenci będą poddawani regularnym ocenom klinicznym, badaniom laboratoryjnym i ocenom radiologicznym. Dawkowanie Microlyvaq™, pembrolizumabu i chemioterapii może zostać wstrzymane, zmodyfikowane lub przerwane zgodnie z kryteriami zdefiniowanymi w protokole w przypadku toksyczności. Toksyczności immunologiczne będą zarządzane zgodnie z aktualnymi wytycznymi dla inhibitorów punktów kontrolnych, z dodatkowymi wskazówkami dotyczącymi podejrzewanych zdarzeń związanych ze szczepionką. Niezależna Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo Danych (DSMB) będzie okresowo przeglądać gromadzone dane dotyczące bezpieczeństwa, wykonalności oraz wstępne dane dotyczące skuteczności/biomarkerów i może zalecić modyfikację, czasowe zawieszenie lub wcześniejsze zakończenie jednego lub obu ramion zdefiniowanych histologicznie, jeśli będzie to uzasadnione.
Podsumowanie wielkości próby i projektu Początkowy kohorta bezpieczeństwa obejmie 12 pacjentów, którzy będą mogli być oceniani pod kątem toksyczności. Jeśli nie zaobserwuje się zdarzenia niepożądanego związanego z Microlyvaq™ o stopniu >2 u więcej niż 3 pacjentów i nie zaobserwuje się toksyczności związanej z Microlyvaq™ stopnia 4 u żadnego pacjenta, rekrutacja może zostać rozszerzona do łącznej liczby 30 pacjentów w obu nierandomizowanych ramionach. Dane z tego wczesnego badania fazy I mają na celu wsparcie wykonalności, bezpieczeństwa i aktywności biologicznej Microlyvaq™ oraz ukierunkowanie projektu kolejnych badań fazy Ib/II w płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym NSCLC.
Typ studiów
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Zapisy
Faza
Faza
- Wczesna faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grecja, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
-
Uczestnicy kwalifikują się, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:
Wiek
≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. Rozpoznanie/Histologia
Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), który jest:
Niepłaskonabłonkowy (np. gruczolakorak, wielkokomórkowy, NDRP-NOS zakwalifikowany jako niepłaskonabłonkowy) lub Płaskonabłonkowy (jeśli/wtedy, gdy ta warstwa jest otwarta). Rozpoznanie musi być udokumentowane lokalnie i możliwe do weryfikacji źródłowo. Stopień zaawansowania/Status choroby Stopień IIIB/IIIC/IV lub nawrotowy/przerzutowy NDRP niepodatny na radykalną operację lub radioterapię, zgodnie z klasyfikacją AJCC 8. wydania.
Choroba jest uznawana za pierwszoliniowe leczenie przerzutowe/systemowe:
Brak wcześniejszego leczenia systemowego zaawansowanej/ przerzutowej choroby w tej linii. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia adjuwantowa/neoadjuwantowa lub konsolidacyjna chemio-RT, jeśli została zakończona i uczestnik miał nawrót poza zdefiniowanym w protokole okresem wolnym od choroby (np. nawrót ≥6-12 miesięcy po zakończeniu, zgodnie z ostatecznym tekstem protokołu).
Mierzalna choroba Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1 w obrazowaniu wyjściowym. Obrazowanie wyjściowe musi być wykonane w ciągu 28 dni przed Dniem 1 (TK klatki piersiowej/brzucha/miednicy ± kontrast, plus MRI mózgu, jeśli jest to klinicznie wskazane).
Stan sprawności ECOG ECOG 0 lub 1 podczas kwalifikacji. Uczestnik musi być w stanie chodzić i klinicznie na tyle stabilny, aby otrzymać terapię kombinowaną (pembrolizumab + chemioterapia ± Microlyvaq™).
Prawidłowa czynność narządów i szpiku (Przykładowe wartości progowe - do sfinalizowania liczbowo w SOP protokołu, ale zazwyczaj:) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Płytki krwi ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (dopuszczalna transfuzja zgodnie ze standardem instytucjonalnym przed rekrutacją).
AST i ALT ≤2,5 × górna granica normy (GGN), lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
Całkowita bilirubina ≤1,5 × GGN (≤3 × GGN w przypadku znanego zespołu Gilberta). Klirens kreatyniny/eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² (wystarczający dla pemetreksedu/platyny; ostateczna wartość odcięcia może być zgodna z charakterystyką produktu leczniczego dla pemetreksedu).
Krzepnięcie: INR i aPTT zgodne z bezpiecznym wykonaniem biopsji (jeśli biopsja jest planowana) zgodnie z polityką ośrodka.
Utrzymanie tlenowe: Brak spoczynkowej hipoksemii uniemożliwiającej bezpieczne leczenie w ocenie badacza.
Dostępność tkanki nowotworowej
Musi być dostępny odpowiedni materiał nowotworowy do:
Oceny PD-L1, ekstrakcji DNA/RNA (sekwencjonowanie całego eksomu/RNA-seq lub ukierunkowany panel wystarczający do odkrycia epitopów), wsparcia dla typowania HLA o wysokiej rozdzielczości, opcjonalnego profilowania przestrzennego.
Dopuszczalne źródła:
Niedawna biopsja gruboigłowa lub materiał chirurgiczny (preferowane), LUB Archiwalny blok FFPE lub ≥15 niefarbowanych skrawków z udokumentowaną komórkowością guza. Komórkowość guza musi spełniać minimalne wymagania dotyczące ilości materiału wejściowego do sekwencjonowania i oceny PD-L1 (dopuszczalna makrodyssekcja).
Chęć współpracy w zakresie biospecimenów/badan translacyjnych
Chęć i zdolność do dostarczenia wymaganych próbek krwi w zdefiniowanych w protokole punktach czasowych:
PBMC (do testu ELISpot, ICS, sekwencjonowania TCR), Osocze/surowica (do ctDNA, miRNA egzosomowego, cytokin), Typowanie HLA. Zgoda na wysyłkę tych biospecimenów z zachowaniem ciągu dowodowego do laboratoriów centralnych.
Zgoda na opcjonalną biopsję w trakcie leczenia (np. około Cyklu 3/~tydzień 6-9), jeśli w ocenie badacza jest to klinicznie bezpieczne i technicznie wykonalne. Jeśli jest to niebezpieczne, dopuszczalna jest sama biopsja płynna.
Antykoncepcja/Status reprodukcyjny Kobiety w wieku rozrodczym: ujemny test ciążowy podczas kwalifikacji i przed pierwszą dawką.
Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu oraz w zdefiniowanym w protokole oknie po leczeniu:
Zazwyczaj ≥120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu i ≥90 dni po ostatniej dawce Microlyvaq™, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (ostateczny czas zgodnie z protokołem).
Brak zamiaru poczęcia dziecka lub oddania gamet w tym okresie ochronnym. Świadoma zgoda
Zdolność do zrozumienia i podpisania formularza/ów świadomej zgody, w tym:
Zgody głównej na badanie (chemioterapia + pembrolizumab + Microlyvaq™), Zgody na profilowanie genomowe/typowanie HLA, Opcjonalnej zgody na biopsję w trakcie leczenia/leukaferezy (jeśli dotyczy w ośrodku), Klauzul dotyczących danych/prywatności (zgodnych z RODO). Chęć przestrzegania wizyt badawczych, harmonogramu dawek, monitorowania bezpieczeństwa, kwestionariuszy PRO (jeśli uczestnik jest w podgrupie PRO) oraz obserwacji przeżycia.
Kryteria wykluczenia:
Uczestnicy nie mogą spełniać żadnego z poniższych warunków:
Wcześniejsze leczenie systemowe w ustawieniu przerzutowym Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie systemowe przerzutowego/nieoperacyjnego NDRP w obecnej linii.
Wyjątek: dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa/neoadjuwantowa, IO lub chemioradioterapia, jeśli nawrót nastąpił poza zdefiniowanym w protokole okresem wykluczenia (np. nawrót ≥6-12 miesięcy po zakończeniu); dokładny okres zostanie określony.
Znana choroba uzależniona od onkogenu wymagająca ukierunkowanego SOC Uczestnicy, których guzy posiadają dające się leczyć zaburzenia, dla których zatwierdzona terapia celowana jest standardową opieką pierwszoliniową (np. aktywująca mutacja EGFR, rearanżacja ALK, rearanżacja ROS1, niektóre zaburzenia ERBB2/HER2, pominięcie eksonu 14 MET, fuzja RET, fuzja NTRK, KRAS G12C, gdzie lokalnym standardem jest ukierunkowana terapia pierwszoliniowa) mogą być wykluczeni lub włączeni tylko do określonych podkohort, jeśli pozwala na to projekt statystyczny.
Uzasadnienie: Może być nieetyczne wstrzymywanie sprawdzonych leków celowanych pierwszoliniowych. Ostateczny protokół określi, czy te genotypy są (a) wykluczone, (b) stratyfikowane, lub (c) kierowane do molekularnie ograniczonej kohorty eksploracyjnej.
Niekontrolowana choroba OUN Aktywne, objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych wymagające natychmiastowej interwencji miejscowej.
Dopuszczalne:
Dopuszczalne są wcześniej leczone/stabilne przerzuty do mózgu, jeśli:
Klinicznie stabilne, Bez wysokich dawek steroidów (np. >10 mg ekwiwalentu prednizonu dziennie) przez ≥14 dni przed Dniem 1, Brak nowych/pogarszających się objawów neurologicznych przez ≥2 tygodnie.
Wykluczone:
Trwała zależność od steroidów powyżej progów immunosupresyjnych, niekontrolowane napady padaczkowe, efekt masowy z wysokim ciśnieniem śródczaszkowym lub niestabilne deficyty neurologiczne uznane za niebezpieczne.
Autoimmunologiczne/Immune-mediowane stany budzące obawy Aktywna, niekontrolowana choroba autoimmunologiczna, która wymagała immunosupresji systemowej >10 mg/dzień w przeliczeniu na prednizon (lub biologicznego środka immunosupresyjnego) w ciągu 14 dni przed Dniem 1.
Wywiad ciężkiego (zagrażającego życiu) zdarzenia niepożądanego związanego z układem immunologicznym (irAE) po wcześniejszym PD-1/PD-L1/CTLA-4 (np. zapalenie płuc stopnia 4, zapalenie mięśnia sercowego, neurologiczne irAE, które nie ustąpiło całkowicie), chyba że zatwierdzone przez Monitora Medycznego.
Zaburzenia autoimmunologiczne, które są łagodne, stabilne i nie oczekuje się ich zaostrzenia pod wpływem blokady PD-1 (np. kontrolowana niedoczynność tarczycy przy substytucji; bielactwo; stabilna cukrzyca typu 1 na insulinie) mogą być dopuszczone.
Znaczna aktywna infekcja Jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych lub hospitalizacji podczas kwalifikacji.
Niekontrolowana wiremia HBV, HCV lub HIV powyżej progów protokołu:
HBV: wysokie miano wirusa bez odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. HCV: nieleczona, wysokiego poziomu wiremia z trwałą dekompensacją wątroby. HIV: niekontrolowana (np. nie na stabilnej terapii antyretrowirusowej, CD4 poniżej z góry określonego bezpiecznego progu); ostateczne wartości progowe zdefiniowane w protokole.
Aktywna gruźlica lub inna poważna infekcja oportunistyczna. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc Wyjściowe zapalenie płuc wymagające steroidów. Wcześniejsze zapalenie płuc związane z układem immunologicznym stopnia ≥3 po terapii inhibitorami punktów kontrolnych, które nie ustąpiło do stopnia ≤1.
Cieżka, niekontrolowana śródmiąższowa choroba płuc, która sprawiłaby, że pembrolizumab plus eksperymentalna stymulacja immunologiczna byłaby niebezpieczna.
Inne poważne niekontrolowane choroby współistniejące Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, niedawny zawał mięśnia sercowego lub udar (zazwyczaj <6 miesięcy).
Klinicznie istotna niekontrolowana arytmia. Ciężkie niekontrolowane nadciśnienie. Jakikolwiek stan, który w ocenie badacza stwarzałby nieakceptowalnie wysokie ryzyko terapii badawczej (np. pogorszenie ECOG, kruchość, ciężkie niedożywienie).
Ryzyko krwawienia/Nieodpowiedniość do biopsji (gdy biopsja jest oczekiwana) Aktywne, klinicznie istotne krwawienie lub skaza krwotoczna, której nie można skorygować.
Liczba płytek krwi lub stan przeciwzakrzepowy, który w ocenie badacza czyni obowiązkową biopsję niebezpieczną.
UWAGA: Jeśli ośrodek/ramie wymaga biopsji w trakcie leczenia do analizy podstawowej i jest ona uznana za niebezpieczną, uczestnik może nadal kwalifikować się, jeśli protokół pozwala na udział tylko z biopsją płynną w tej warstwie. (Musi to być wyraźnie dozwolone, aby uniknąć wykluczania pacjentów medycznie wrażliwych.) Znana nadwrażliwość Znana ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na pembrolizumab, na planowaną chemioterapię podstawową (np. pemetreksed, karboplatynę) pomimo standardowych strategii premedykacji lub na krytyczne składniki pomocnicze/składniki adiuwantowe Microlyvaq™.
W schematach zawierających pemetreksed: niezdolność/niechęć do przyjmowania obowiązkowej suplementacji kwasu foliowego i witaminy B12 oraz premedykacji steroidowej.
W schematach z karboplatyną: niekontrolowana wcześniejsza nadwrażliwość na karboplatynę, której nie można opanować przez odczulanie.
Ciaża/Karmienie piersią Ciąża lub karmienie piersią podczas kwalifikacji. Zamiar zajścia w ciążę (lub spłodzenia dziecka z partnerką) podczas terapii badawczej lub w wymaganym oknie antykoncepcyjnym po ostatniej dawce.
Równoległy udział w mylących badaniach interwencyjnych Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, które mogłoby zakłócić odczyty skuteczności/bezpieczeństwa lub ingerować w profilowanie immunologiczne.
Wyjątki:
Rejestry nieinterwencyjne/obserwacyjne, Pewne badania opieki wspomagającej za zgodą Monitora Medycznego, Zatwierdzone przez protokół podstudia kombinacyjne (jeśli zintegrowane pod parasolem Microlyvaq™ i zaplanowane statystycznie).
Jakikolwiek stan, który zakłóca zgodność z protokołem
Niezdolność lub niechęć do przestrzegania:
Zaplanowanych wizyt, Pobierania biospecimenów (do typowania HLA, izolacji PBMC, ctDNA itp.), Harmonogramu obrazowania (co 6 tygodni do tygodnia 24, następnie co 9-12 tygodni), Obserwacji bezpieczeństwa i kwestionariuszy PRO (jeśli podgrupa PRO), Telefonicznych obserwacji przeżycia około co 12 tygodni po leczeniu. Poznawcze, psychiatryczne lub społeczne sytuacje, które w ocenie badacza uniemożliwiłyby bezpieczny, wiarygodny udział i obserwację.
Uwagi/Wyjaśnienia operacyjne
Wykonalność typowania HLA i sekwencjonowania:
Uczestnik musi mieć wystarczającą ilość żywotnego DNA/RNA z guza i PBMC, aby umożliwić:
WES/RNA-seq lub równoważne ukierunkowane sekwencjonowanie do odkrycia neoantygenów, Typowanie HLA-A/B/C o wysokiej rozdzielczości. Jeśli uczestnik nie może wygenerować żywotnego spersonalizowanego zestawu epitopów (np. niewystarczający materiał do projektu immunogenu), ten uczestnik może być niekwalifikujący się do dawek Microlyvaq™, ale mógłby kwalifikować się do obserwacji bezpieczeństwa/kohort referencyjnych SOC, w zależności od struktury ramienia.
Przerzuty do mózgu:
Dopuszczalne są stabilne, leczone, bezobjawowe przerzuty do mózgu. Ma to znaczenie w pierwszoliniowym przerzutowym NDRP, ponieważ wykluczenie wszystkich przerzutów do mózgu uczyniłoby badanie klinicznie nieistotnym. Kluczowym wykluczeniem jest niekontrolowana choroba OUN wymagająca pilnych steroidów/radioterapii/operacji.
Dające się leczyć zaburzenia onkogenów:
Ostateczny protokół musi wyraźnie stwierdzić, czy EGFR/ALK/ROS1/itp. są:
całkowicie wykluczone, dopuszczone, ale stratyfikowane, lub przekierowane do eksploracyjnych kohort "po standardowej terapii celowanej". Jest to zarówno kwestia etyczna, jak i regulacyjna: nie chce się randomizować kogoś z dala od globalnie uznanego, ukierunkowanego na mutację SOC.
Choroba autoimmunologiczna:
Barierą nie jest "brak wywiadu autoimmunologicznego kiedykolwiek". Jest to "brak niekontrolowanej, wysokiego ryzyka aktywności autoimmunologicznej, która prawdopodobnie zaostrzyłaby się katastrofalnie, gdy podajemy spersonalizowaną szczepionkę skłaniającą ku Th1 + blokadę PD-1".
Okno antykoncepcyjne:
Musi być zgodne z charakterystyką produktu leczniczego dla pembrolizumabu oraz z danymi dotyczącymi toksyczności reprodukcyjnej Microlyvaq™ (np. okna ≥120 dni/≥90 dni). Należy zachować tę harmonizację w materiałach dla pacjentów, instrukcji dla apteki i formularzu zgody.
Ten blok kryteriów jest skierowany do inspekcji: chroni bezpieczeństwo, zachowuje interpretowalność punktów końcowych immunologicznych, zapewnia, że możemy faktycznie wyprodukować/dostarczyć spersonalizowaną partię Microlyvaq™, i utrzymuje populację zgodną ze standardami pierwszoliniowego pembrolizumabu+chemioterapii w zaawansowanym NDRP.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Poczwórny
Liczba ramion
Broń i interwencje
Grupa uczestników / ArmGrupa uczestników / Arm |
Interwencja / LeczenieInterwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Microlyvaq™ + karboplatyna AUC 5, pemetreksed 500 mg/m2, pembrolizumab (podstawa nienabłonkowa)
Ramie A: Microlyvaq™ + Karboplatyna + Pemetreksed + Pembrolizumab (Nieskwalowaty NSCLC) Populacja docelowa: Dorośli z zaawansowanym/przerzutowym nieskwalowatym NSCLC (gruczolakorak, rak wielkokomórkowy lub NSCLC-NOS zakwalifikowany jako nieskwalowaty) w pierwszej linii leczenia systemowego, bez wcześniejszego leczenia systemowego choroby przerzutowej. Schemat leczenia: Pacjenci otrzymują spersonalizowaną szczepionkę wieloepitopową Microlyvaq™ (udoskonaloną za pomocą AI/ML i obliczeń kwantowych, opartą na sekwencjonowaniu całego egzomu guza/RNA-seq oraz wysokorozdzielczym typowaniu HLA) podawaną śródskórnie lub podskórnie (zgodnie z instrukcją apteczną), wraz z karboplatyną AUC 5, pemetreksedem 500 mg/m² oraz pembrolizumabem w dawkach i harmonogramie określonych w protokole. Microlyvaq™ podaje się jako dawkę pierwotną w Cyklu 1 Dniu 1 (±okno), z dawkami przypominającymi około Cyklu 2 (~tydzień 3) i Cyklu 3 (~tydzień 6), oraz opcjonalnymi dawkami podtrzymującymi/przypominającymi skoordynowanymi z leczeniem podtrzymującym pembrolizumabem (±pemetreksed). |
1. Interwencja badawcza 1.1 Microlyvaq™ (spersonalizowana immunoterapia wieloepitopowa) Spersonalizowana, algorytmicznie komponowana, wytwarzana zgodnie z GMP immunoterapia wieloepitopowa. Każda partia Microlyvaq™ dla pacjenta jest tworzona z użyciem: Sekwencjonowania całego eksomu (WES), sekwencjonowania RNA (RNA-seq) guza pacjenta, dopasowanego DNA zdrowego (jeśli dostępne), typowania HLA o wysokiej rozdzielczości, rankingu immunogenności epitopów z użyciem AI/ML (specyficzność dla guza, klonalność, ryzyko ucieczki, preferencja Th1), modelowania sprzężenia kwantowo-molekularnego / stabilności energetyki peptyd-HLA-TCR. Końcowy produkt celowo zawiera: Epitopy restrykcyjne klasy I (dla cytotoksycznych komórek T CD8⁺), epitopy restrykcyjne klasy II (dla wsparcia pomocniczych komórek Th1 CD4⁺ i trwałości), wszystkie przebadane pod kątem możliwości wytworzenia, sterylności i bezpieczeństwa (GMP, zwolnienie przez QP). Formulacja / podawanie Wielopeptyd (lub koformulacja peptyd-adiuwant) podawany śródskórnie/podskórnie (droga ostatecznie ustalona w instrukcji aptecznej). Podawany jednocześnie z immunostymulatorem preferującym odpowiedź Th1 |
|
Aktywny komparator: Microlyvaq™ + karboplatyna AUC5, paklitaksel 175 mg/m², pembrolizumab (Szkielet dostosowany do raka płaskonabłonkowego)
Grupa A: Microlyvaq™ + karboplatyna AUC5, paklitaksel 175 mg/m², pembrolizumab (płaskonabłonkowy NSCLC) Docelowa populacja/warstwa: Dorośli z zaawansowanym/przerzutowym płaskonabłonkowym NSCLC w pierwszej linii leczenia systemowego, bez wcześniejszego leczenia systemowego choroby przerzutowej w tej linii. Schemat leczenia: Pacjenci otrzymują spersonalizowany Microlyvaq™ (odkrywanie epitopów napędzane przez AI/ML, kwantowe badanie stabilności molekularnej, projektowanie z ukierunkowaniem na Th1) plus karboplatynę AUC 5, paklitaksel 175 mg/m² i pembrolizumab w dawkach i harmonogramie określonych w protokole. Dawkowanie Microlyvaq™ stosuje tę samą podstawową strukturę pierwszego podania/dodatkowych dawek jak w grupie z niepłaskonabłonkowym rakiem: Pierwsze podanie: Cykl 1 (dzień 1 ± okno) Dawka dodatkowa 1: ~tydzień 3 (cykl 2) Dawka dodatkowa 2: ~tydzień 6 (cykl 3) Opcjonalne kolejne dawki dodatkowe zgodnie z leczeniem podtrzymującym pembrolizumabem. Te same zasady obserwacji, monitorowania bezpieczeństwa i reaktywności obowiązują jak w grupie z niepłaskonabłonkowym rakiem. |
1. Interwencja badawcza 1.1 Microlyvaq™ (spersonalizowana immunoterapia wieloepitopowa) Spersonalizowana, algorytmicznie komponowana, wytwarzana zgodnie z GMP immunoterapia wieloepitopowa. Każda partia Microlyvaq™ dla pacjenta jest tworzona z użyciem: Sekwencjonowania całego eksomu (WES), sekwencjonowania RNA (RNA-seq) guza pacjenta, dopasowanego DNA zdrowego (jeśli dostępne), typowania HLA o wysokiej rozdzielczości, rankingu immunogenności epitopów z użyciem AI/ML (specyficzność dla guza, klonalność, ryzyko ucieczki, preferencja Th1), modelowania sprzężenia kwantowo-molekularnego / stabilności energetyki peptyd-HLA-TCR. Końcowy produkt celowo zawiera: Epitopy restrykcyjne klasy I (dla cytotoksycznych komórek T CD8⁺), epitopy restrykcyjne klasy II (dla wsparcia pomocniczych komórek Th1 CD4⁺ i trwałości), wszystkie przebadane pod kątem możliwości wytworzenia, sterylności i bezpieczeństwa (GMP, zwolnienie przez QP). Formulacja / podawanie Wielopeptyd (lub koformulacja peptyd-adiuwant) podawany śródskórnie/podskórnie (droga ostatecznie ustalona w instrukcji aptecznej). Podawany jednocześnie z immunostymulatorem preferującym odpowiedź Th1 |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Całkowite przeżycie (OS): ranking epitopów AI, energetyka kwantowa, inżynieria repertuaru TCR, zanik ctDNA, przestrzenna przebudowa immunologiczna - służą przedłużeniu OS w sposób bezpieczny. Pacjenci żyjący w momencie odcięcia danych są cenzurowani w ostatnim znanym momencie życia.
Ramy czasowe: Stan przeżycia oceniany w przybliżeniu co 12 tygodni podczas długoterminowej obserwacji, aż do zakończenia badania, przez okres do około 36 miesięcy.
|
Całkowity czas przeżycia to okres od pierwszej dawki leczenia w badaniu do śmierci z dowolnej przyczyny.
Przeżycie zostanie podsumowane za pomocą krzywych Kaplana-Meiera; porównania między ramionami będą wykorzystywać stratyfikowany model Coxa do oszacowania współczynników ryzyka (HR) z 95% przedziałami ufności (CI).
Jeśli zostaną wykryte nieproporcjonalne zagrożenia, zostanie użyty ograniczony średni czas przeżycia (RMST).
Czynniki stratyfikacji mogą obejmować wynik proporcji PD-L1 (TPS), status palenia, status kierowcy działania (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) oraz region geograficzny.
Kolejna terapia przeciwnowotworowa po progresji nie zresetuje czasu przeżycia (strategia polityki leczenia).
Pacjenci utraci kontakt zostaną ocenzurowani w ostatnim dniu znanym jako żywy.
Całkowity czas przeżycia będzie oceniany w dwóch nierandomizowanych kohortach histologicznych: Ramię 1 (płaskonabłonkowy NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatyna + paklitaksel + pembrolizumab; Ramię 2 (niepłaskonabłonkowy NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatyna + pemetreksed + pembrolizumab (z wsparciem folianu/B12 i steroidów).
|
Stan przeżycia oceniany w przybliżeniu co 12 tygodni podczas długoterminowej obserwacji, aż do zakończenia badania, przez okres do około 36 miesięcy.
|
|
Odsetek odpowiedzi obiektywnej (ORR; potwierdzone CR+PR): Szczepionka Microlyvaq™ podawana jest w „okno podatności”: dokładnie wtedy, gdy chemioterapia wywołała immunogenną śmierć komórek, a pembrolizumab usunął hamulce PD-1 z wyczerpanych limfocytów T.
Ramy czasowe: Okno potwierdzenia: Odpowiedź musi zostać potwierdzona 8 tygodni po pierwszym wezwaniu CR/PR, więc zazwyczaj ~Tydzień 14 dla pierwszych respondentów. Częstotliwość aktualizacji: Każdy punkt czasowy obrazowania: 6 tygodni do Tygodnia 24, następnie co 12 tygodni.
|
W Microlyvaq™ ORR to nie tylko „czy guz się zmniejsza”. To „czy nasz sygnał sterujący oparty na AI / ML / mechanice kwantowej faktycznie zmusza układ odpornościowy guza do osiągnięcia przewidywanego stanu zniszczenia, zgodnie z harmonogramem”.• Każda partia Microlyvaq™ nie jest stałym komercyjnym SKU. To obliczeniowo skomponowany ładunek około 17-25 epitopów, każdy wybrany przez AI/ML oraz modelowanie energii kwantowej dla tego konkretnego pacjenta, aby zmaksymalizować produktywną prezentację peptyd-HLA, stabilną geometrię wiązania TCR i odporność na ucieczkę immunologiczną guza. W Microlyvaq™ ORR to nie tylko „czy guz się zmniejsza”. To „czy nasz sygnał oparty na AI / ML / mechanice kwantowej faktycznie zmusza układ odpornościowy guza do osiągnięcia przewidywanego stanu zniszczenia, zgodnie z harmonogramem” |
Okno potwierdzenia: Odpowiedź musi zostać potwierdzona 8 tygodni po pierwszym wezwaniu CR/PR, więc zazwyczaj ~Tydzień 14 dla pierwszych respondentów. Częstotliwość aktualizacji: Każdy punkt czasowy obrazowania: 6 tygodni do Tygodnia 24, następnie co 12 tygodni.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Czas Przeżycia Bez Postępu (PFS): Czas od randomizacji do pierwszego z następujących zdarzeń: 1. Postęp wg kryteriów RECIST v1.1 (ocena badacza), lub 2. Zgon z dowolnej przyczyny. Analiza wrażliwości wykorzystuje zaślepione oceny postępu przez niezależny komitet oceny (ERC).
Ramy czasowe: Ram czasowy: Od punktu wyjściowego (badanie obrazowe w ciągu 28 dni przed Dniem 1) do zakończenia badania, z ocenami guza co 6 tygodni do 24. tygodnia, a następnie co 12 tygodni (do około 24 miesięcy).
|
Jeśli przeżycie wolne od progresji znacząco się poprawi i będzie zgodne z odczytami immunologicznymi (supresja ctDNA, utrzymanie klonotypów TCR, zachowana infiltracja wewnątrzguza CD8⁺/Th1), będzie to silna walidacja mechanistyczna. Przeżycie wolne od progresji mierzy, czy nowy repertuar immunologiczny, który zaprojektowaliśmy (wspierany przez Th1, polifunkcjonalny, utrzymujące się klonotypy TCR) jest rzeczywiście w stanie utrzymać guz w stanie supresji w warunkach stresu rzeczywistego - głodu metabolicznego, wykluczenia podścieliska, supresji mieloidalnej, heterogeniczności przestrzennej - po zakończeniu początkowej fali cytotoksycznej. |
Ram czasowy: Od punktu wyjściowego (badanie obrazowe w ciągu 28 dni przed Dniem 1) do zakończenia badania, z ocenami guza co 6 tygodni do 24. tygodnia, a następnie co 12 tygodni (do około 24 miesięcy).
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DoR) dla potwierdzonych respondentów (CR/PR)
Ramy czasowe: Od zakończenia obserwacji w trakcie leczenia, stan przeżycia oceniany był w przybliżeniu co 12 tygodni aż do zakończenia badania, do około 36 miesięcy.
|
Czas trwania odpowiedzi (DoR) definiuje się, dla uczestników z potwierdzoną całkowitą lub częściową odpowiedzią (CR/PR), jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi do progresji według RECIST v1.1 lub zgonu; uczestnicy bez zdarzenia są cenzurowani podczas ostatniej odpowiedniej oceny guza.
DoR będzie podsumowany przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera u respondentów, z medianą DoR i 95% przedziałami ufności, oraz analizami wrażliwości przy użyciu niezależnego przeglądu ERC i alternatywnego cenzurowania na początku nowej terapii przeciwnowotworowej.
Analizy eksploracyjne mogą nakładać kinetykę ctDNA podczas DoR, aby pokazać trwałość molekularną obok trwałości radiologicznej, jako odczyt trwałości odpowiedzi limfocytów T indukowanych przez szczepionkę i leżącej u jej podstaw strategii selekcji epitopów.
|
Od zakończenia obserwacji w trakcie leczenia, stan przeżycia oceniany był w przybliżeniu co 12 tygodni aż do zakończenia badania, do około 36 miesięcy.
|
|
Wskaźnik kontroli choroby (DCR): CR + PR + trwała stabilna choroba (SD ≥6 tygodni w pierwszym zaplanowanym skanie po wyjściowym).
Ramy czasowe: Od pierwszej oceny guza po wartości wyjściowej (około tydzień 6) do potwierdzenia kontroli choroby, z ocenami guza co 6 tygodni do tygodnia 24, a następnie co 12 tygodni do zakończenia badania (do około 24
|
Wskaźnik Kontroli Choroby (DCR): Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR), częściową odpowiedzią (PR) lub stabilną chorobą (SD) utrzymującą się ≥ 6 tygodni w momencie lub po pierwszym zaplanowanym po wyjściowym badaniu oceny guza, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. W przerzutowym NSCLC DCR obejmuje nie tylko wyraźne zmniejszenie guza, ale także trwały "impas immunologiczny", w którym Microlyvaq™ może przekształcać immunologicznie zimne, bogate w komórki mieloidalne zmiany w zaognione, naciekane przez limfocyty T guzy, które przestają postępować, ale nie ustępują całkowicie. Analiza: Odsetek (z 95% przedziałem ufności) w pełnym zbiorze analiz z mierzalną chorobą; porównania międzygrupowe przy użyciu regresji logistycznej i/lub metod Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) stratyfikowanych według wcześniej określonych czynników. |
Od pierwszej oceny guza po wartości wyjściowej (około tydzień 6) do potwierdzenia kontroli choroby, z ocenami guza co 6 tygodni do tygodnia 24, a następnie co 12 tygodni do zakończenia badania (do około 24
|
|
Czas do odpowiedzi (TTR): Wśród pacjentów z odpowiedzią, czas od randomizacji do pierwszej potwierdzonej CR/PR.
Ramy czasowe: Pierwsza ocena: Pierwsze badanie z CR/PR (~tydzień 6).Potwierdzenie kotwicy: Odpowiedzi liczone są dopiero po potwierdzeniu 4-8 tygodni później (więc potwierdzony TTR dla wczesnych respondentów ~tydzień 10-14).
|
Schemat podstawienia/wzmocnienia Microlyvaq™ jest dopasowany fazowo do okien czasowych chemio/pembro, gdy uwalnianie antygenu, ulga w punkcie kontrolnym i dostęp naczyniowy są maksymalizowane. Jeśli dobrze dobierzemy czas, odpowiedzi nie powinny być tajemniczo opóźnione; powinny zacząć pojawiać się w tych zsynchronizowanych oknach. Długie opóźnienie z późnymi odpowiedziami "nadrabiającymi" może sygnalizować nieprawidłowe fazowanie u(t).
|
Pierwsza ocena: Pierwsze badanie z CR/PR (~tydzień 6).Potwierdzenie kotwicy: Odpowiedzi liczone są dopiero po potwierdzeniu 4-8 tygodni później (więc potwierdzony TTR dla wczesnych respondentów ~tydzień 10-14).
|
|
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki dowolnego leku badawczego do 30 dni po ostatniej dawce dowolnego leku badawczego (do około 12 miesięcy, w zależności od czasu trwania leczenia).
|
Częstość występowania, nasilenie oraz związek z leczeniem badanym zostaną podsumowane według ramion dla wszystkich niepożądanych zdarzeń związanych z leczeniem (TEAEs), w tym TEAEs stopnia ≥3 i TEAEs prowadzących do przerwania leczenia.
Zostaną przedstawione tabele częstości występowania według ramion oraz wskaźniki częstości skorygowane o ekspozycję. Przegląd narracyjny zostanie dostarczony dla wszystkich ciężkich ogólnoustrojowych zapalnych TEAEs czasowo związanych z Microlyvaq™. |
Od pierwszej dawki dowolnego leku badawczego do 30 dni po ostatniej dawce dowolnego leku badawczego (do około 12 miesięcy, w zależności od czasu trwania leczenia).
|
|
Czas do utrzymującego się pogorszenia objawów płucnych LC13 (duszność, kaszel, ból w klatce piersiowej)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego (dzień 1) do pierwszego utrzymującego się pogorszenia w skali LC13 lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane przez okres do około 24 miesięcy.
|
Czas od wartości wyjściowej do pierwszego pogorszenia o ≥10 punktów od wartości wyjściowej w określonych punktach dotyczących objawów płucnych w kwestionariuszu EORTC QLQ-LC13 (duszność, kaszel, ból w klatce piersiowej), które zostanie potwierdzone (tj. utrzyma się) podczas następnej zaplanowanej oceny; zgon przed następną oceną jest liczony jako pogorszenie w analizie pierwotnej.
Punkt końcowy ocenia, czy leczenie opóźnia klinicznie istotne pogorszenie objawów płucnych (pacjenci lepiej oddychają, mniej kaszlą i odczuwają mniej bólu w klatce piersiowej).
Czas do pogorszenia zostanie przeanalizowany metodą Kaplana-Meiera ze stratyfikowanymi współczynnikami hazardu Coxa i 95% przedziałami ufności; mieszane modele dla powtarzanych pomiarów (MMRM) zostaną użyte do opisania średnich zmian objawów w czasie jako analizy wspierające.
|
Od punktu wyjściowego (dzień 1) do pierwszego utrzymującego się pogorszenia w skali LC13 lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane przez okres do około 24 miesięcy.
|
Inne miary wyników
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń związanych z procedurą (SAE)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego (dzień 1) do zakończenia badania, do około 36 miesięcy.
|
Odsetek uczestników z ≥1 poważnym zdarzeniem niepożądanym uznanym za związanym z procedurami wymaganymi przez protokół (np. biopsje guza, leukafereza), takimi jak krwawienie, odma opłucnowa, sepsa lub niestabilność hemodynamiczna.
Zdarzenia będą kodowane przy użyciu MedDRA i podsumowane opisowo, a główną zgłaszaną wartością będzie odsetek uczestników doświadczających co najmniej jednego poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z procedurą.
|
Od punktu wyjściowego (dzień 1) do zakończenia badania, do około 36 miesięcy.
|
|
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskaźnika ogólnego stanu zdrowia/jakości życia (QoL) według kwestionariusza EORTC QLQ-C30
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej (dzień 1) do końca badania lub przez około 36 miesięcy, z ocenami EORTC QLQ-C30 przeprowadzanymi podczas zaplanowanych wizyt w badaniu (w przybliżeniu co 3 tygodnie do 24. tygodnia, a następnie co 9–12 tygodni).
|
Zmiana względem wartości wyjściowej w skali ogólnego stanu zdrowia/jakości życia EORTC QLQ-C30 będzie oceniana w czasie; zostanie podana średnia zmiana względem wartości wyjściowej oraz odsetek uczestników z klinicznie istotną zmianą (poprawa lub pogorszenie o ≥10 punktów).
Analiza będzie wykorzystywać mieszany model powtarzanych pomiarów (MMRM) z efektami stałymi dla leczenia, czasu, interakcji leczenie-czas oraz wartości wyjściowej.
|
Od wartości wyjściowej (dzień 1) do końca badania lub przez około 36 miesięcy, z ocenami EORTC QLQ-C30 przeprowadzanymi podczas zaplanowanych wizyt w badaniu (w przybliżeniu co 3 tygodnie do 24. tygodnia, a następnie co 9–12 tygodni).
|
|
Odsetek pacjentów uzyskujących główną odpowiedź molekularną (MMR) ctDNA
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej (próbka przed leczeniem) do pierwszej oceny ctDNA podczas leczenia w przybliżeniu w 6. tygodniu (z oknem oceny rozciągającym się do 9. tygodnia).
|
ctDNA MMR definiuje się jako wstępnie określoną dużą redukcję (np. ≥80-90%) od wartości wyjściowej w udziale alleli wariantu krążącego DNA nowotworowego dla specyficznych dla pacjenta wariantów kierunkowych lub truncalnych w pierwszym punkcie kontrolnym podczas leczenia.
Podstawową zgłaszaną wartością jest odsetek pacjentów z ctDNA MMR; analizy eksploracyjne ocenią zależności między ctDNA MMR a odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ORR), przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i całkowitym przeżyciem (OS).
|
Od wartości wyjściowej (próbka przed leczeniem) do pierwszej oceny ctDNA podczas leczenia w przybliżeniu w 6. tygodniu (z oknem oceny rozciągającym się do 9. tygodnia).
|
|
Rozszerzenie i Trwałość Klonotypu TCR Związanego ze Szczepionką
Ramy czasowe: Od momentu wyjściowego (przed szczepieniem) do ocen kamieni milowych po szczepieniu w przybliżeniu w 6. tygodniu, 13. tygodniu, 25. tygodniu i do 90 dni po ostatniej dawce aktywnej immunologicznie.
|
Zmianę od wartości wyjściowej w częstości występowania klonotypów receptora limfocytów T (TCR) specyficznych dla epitopów wybranych przez Microlyvaq™ zostanie określona ilościowo we krwi obwodowej (oraz, jeśli dostępna, w tkance nowotworowej).
Wartość raportowana będzie przedstawiać krotność zmiany od wartości wyjściowej w obfitości klonotypów związanych z szczepionką w zdefiniowanych punktach czasowych po szczepieniu.
|
Od momentu wyjściowego (przed szczepieniem) do ocen kamieni milowych po szczepieniu w przybliżeniu w 6. tygodniu, 13. tygodniu, 25. tygodniu i do 90 dni po ostatniej dawce aktywnej immunologicznie.
|
|
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w odpowiedziach polifunkcjonalnych komórek T pomocniczych typu 1/cytotoksycznych (ELISpot/ICS)
Ramy czasowe: Linia bazowa (dzień 1, przed szczepieniem) i około 13 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
|
Zmiana od wartości wyjściowej w częstości (procent) limfocytów T specyficznych dla antygenu, wytwarzających wiele cytokin Th1/cytotoksycznych (np. IFN-γ, TNF-α, IL-2, z granzymem/perforyną lub bez), po stymulacji ex vivo epitopami wyselekcjonowanymi przez Microlyvaq™, mierzona metodą ELISpot i/lub wewnątrzkomórkowego barwienia cytokin (ICS).
Wartość raportowana będzie średnią (i/lub medianą) zmianą od wartości wyjściowej w częstości polifunkcjonalnych limfocytów T, odzwierciedlającą indukowaną przez szczepionkę aktywację immunologiczną Th1/cytotoksyczną.
|
Linia bazowa (dzień 1, przed szczepieniem) i około 13 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
|
|
Zmiana od wartości wyjściowej w gęstości wewnątrzguźlicowych limfocytów T CD8⁺
Ramy czasowe: Biopsja wyjściowa (przed leczeniem, dzień 1) oraz biopsja w trakcie leczenia w przybliżeniu w 13. tygodniu po rozpoczęciu leczenia w badaniu.
|
Zmiana od wartości wyjściowej w gęstości komórek T CD8⁺ wewnątrzguzałowej (w obrębie gniazd nowotworowych) między biopsjami wyjściowymi a biopsjami w trakcie leczenia.
Wartość raportowana będzie stanowić średnią (i/lub medianę) zmiany od wartości wyjściowej w gęstości komórek T CD8⁺, odzwierciedlając zwiększoną infiltrację komórek T wewnątrzguzałową.
|
Biopsja wyjściowa (przed leczeniem, dzień 1) oraz biopsja w trakcie leczenia w przybliżeniu w 13. tygodniu po rozpoczęciu leczenia w badaniu.
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Sponsor
Współpracownicy
Współpracownicy
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Zakończenie podstawowe
Ukończenie studiów (Szacowany)
Ukończenie studiów
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Pierwszy wysłany
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia wysłana aktualizacja
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
Inne numery identyfikacyjne badania
- Biogenea2
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Następujące dane na poziomie uczestnika, pozbawione identyfikatorów, zostaną uwzględnione:
Podstawowe dane dotyczące skuteczności klinicznej Dane demograficzne i charakterystyki choroby wyjściowej (np. wiek, płeć, stan sprawności wg skali ECOG, histologia, warstwy wyników proporcji guza PD-L1, obecność/brak możliwych do działania kierowców onkogennych).
Przydział do leczenia (ramię badania) i ekspozycja na leczenie (daty i liczba cykli Microlyvaq™, pembrolizumabu, chemioterapii opartej na platynie/taksanach lub pemetreksedzie).
Oceny odpowiedzi guza według RECIST v1.1 (pomiary zmian docelowych, najlepsza ogólna odpowiedź, status potwierdzenia).
Punkty końcowe czasu do zdarzenia: przeżycie wolne od progresji (PFS), czas trwania odpowiedzi (DoR), przeżycie całkowite (OS) oraz informacje o cenzurowaniu (daty i przyczyny).
Stan kontroli choroby w zdefiniowanych w protokole punktach czasowych. Współistniejące terapie przeciwnowotworowe otrzymane po zaprzestaniu leczenia w ramach badania.
Ramy czasowe udostępniania IPD
Opisany powyżej pakiet IPD zostanie przygotowany po:
Zablokowaniu bazy danych do głównej analizy klinicznej odpowiedniej kohorty/ramienia, Rozwiązaniu wszystkich poważnych zapytań dotyczących bezpieczeństwa dla tego zestawu analiz, Akceptacji lub publicznej prezentacji/publikacji głównych wyników skuteczności i kluczowych wyników bezpieczeństwa.
Udostępnione IPD będzie zawierało ustrukturyzowany słownik/kodownik (definicje zmiennych, pochodne, zasady cenzurowania), aby badacze zewnętrzni mogli interpretować pola bez konieczności dostępu do wewnętrznych SOP.
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Nie będziemy szeroko udostępniać surowych sekwencji genomowych, surowych sekwencji TCR, pełnych niezamaskowanych obrazów patologicznych ani żadnych bezpośrednich informacji identyfikujących.
Dostęp do bardziej szczegółowych danych molekularnych można zażądać, ale będzie to wymagać wzmożonej oceny, dodatkowych porozumień i udokumentowanych zabezpieczeń.
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
- SOK ROŚLINNY
- ICF
- ANALITYCZNY_KOD
- CSR
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .