Badanie MIND: Badanie MGH/MIT nad wpływem NAC na dysregulację (MIND)

Badacze zrekrutują 120 uczestników.
Wśród uczestników znajdzie się 80 dzieci z zaburzeniami regulacji emocji w wieku 6-12 lat.
Dodatkowo badacze włączą 40 dzieci bez zaburzeń regulacji emocji jako zdrową grupę kontrolną, aby zapewnić normatywną grupę porównawczą do analiz neuroobrazowania.

Wszyscy uczestnicy, którzy wejdą do badania, przejdą standardowe procedury przesiewowe i diagnostyczne.
Osoby, które wyrażą zainteresowanie badaniem, czy to odpowiadając na reklamę, czy dając kierującemu klinicyście wyraźną zgodę na kontakt w celach badawczych, zostaną przesłuchane pod kątem kwalifikowalności przez koordynatora badania lub asystenta badawczego przez telefon.
Jeśli zainteresowana młodzież spełnia kryteria dla grupy ED lub TD, rodzic/opiekun zostanie poproszony o wypełnienie Listy Zachowań Dziecka (CBCL) online za pośrednictwem RedCap, bezpiecznego systemu do zbierania danych online.

Koordynator badania wyśle link do elektronicznego wypełnienia CBCL rodzicowi/opiekunowi za pośrednictwem poczty elektronicznej.
Pojawi się elektroniczna zgoda, zachęcając rodziców do wskazania ich zgody na udział w części badania obejmującej kwestionariusz online.
Jeśli rodzic/opiekun wyrazi zgodę, system zbierania danych przejdzie do CBCL.

Po wypełnieniu CBCL, kwalifikujący się uczestnicy na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia zostaną przypisani do grupy ED lub TD.
Kwalifikującym się uczestnikom zostanie umówiona rozmowa z klinicystą badania przez telefon lub bezpieczne połączenie Zoom w celu uzyskania świadomej zgody przed dalszymi procedurami przesiewowymi i badaniami wyjściowymi.

Pisemną świadomą zgodę uzyskuje się od rodzica/opiekuna uczestnika przed rozpoczęciem protokołu badania.
Uczestnicy w wieku 7 lat i starsi podpiszą formularze asenty dostosowane do wieku.
Uczestnicy badania i ich rodzice mogą poświęcić tyle czasu, ile uznają za konieczne, aby rozważyć swój udział w badaniu, a także skonsultować się z członkami rodziny lub lekarzem.
Uczestnicy mogą kontynuować większość aktualnych terapii podczas udziału w tym badaniu.
Udział w tym badaniu jest dobrowolny, a uczestnicy mogą w dowolnym momencie wycofać się z badania.

Świadoma zgoda będzie uzyskiwana wirtualnie.
Personel badania wyśle formularz zgody i formularz asenty (jeśli dotyczy) uczestnikom w formacie PDF gotowym do podpisu elektronicznego Adobe za pośrednictwem poczty elektronicznej z krótkim wyjaśnieniem, dlaczego otrzymują ten formularz, oraz dalszymi instrukcjami.
Personel badania zaplanuje czas, w którym uczestnik i jego rodzice/opiekun spotkają się z klinicystą badania przez telefon lub bezpieczne Zoom, aby dopełnić zgodę.
Dla grupy ED, klinicysta badania przeprowadzi rozmowę przez telefon lub Zoom z uczestnikiem i jego rodzicami/opiekunem, aby uzyskać zgodę w zwykły sposób: przejrzenie formularza zgody, kryteriów włączenia i wyłączenia, ryzyka i korzyści badania, alternatyw dla uczestnictwa oraz odpowiedzi na wszelkie pytania uczestników i ich rodziców/opiekunów.
Jeśli uczestnik i jego rodzice/opiekun zdecydują się uczestniczyć, podpiszą formularz zgody i formularz asenty (jeśli dotyczy) za pomocą podpisu elektronicznego Adobe.
Klinicysta badania również podpisze formularz zgody za pomocą podpisu elektronicznego Adobe przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badania.
Uczestnicy otrzymają kopię podpisanego formularza pocztą elektroniczną do swoich dokumentów.
Dla grupy TD, ta sama procedura będzie stosowana, ale zostanie przeprowadzona przez koordynatora badań klinicznych.

PROCEDURY BADANIA

Będzie to 8-tygodniowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane z użyciem NAC w leczeniu zaburzeń regulacji emocji u dzieci i młodzieży.
Uczestnicy będą obejmować młodzież w wieku 6-12 lat.
Główne miary wyników będą obejmować poprawę objawów maniakalnych mierzonych za pomocą Skali Oceny Manii Młodych (YMRS) oraz poprawę objawów depresyjnych mierzonych za pomocą Skali Oceny Depresji u Dzieci (CDRS).

Główne miary wyników będą obejmować poziomy GSH u uczestników przed i po leczeniu, a także Skalę Oceny Manii Młodych (YMRS) i Skalę Oceny Depresji u Dzieci (CDRS).

Lista Zachowań Dziecka (CBCL) będzie zbierana podczas procedur przedprzesiewowych i po leczeniu.
CBCL jest używana do włączenia do badania oraz jako miara objawów psychiatrycznych w wielu dziedzinach.

Przedprzesiewanie Rodzice/opiekunowie, którzy pytają o udział swojego dziecka w tym badaniu i którzy wyrażą wyraźną zgodę na kontakt w celach badawczych, zostaną skontaktowani przez członka personelu badania w celu przesłuchania telefonicznego pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia.
Jeśli dziecko może być kwalifikujące, zostaną zebrane szczegółowe dane kontaktowe.
Jeśli rodzic/opiekun wyrazi zgodę, a ich dziecko wyrazi asent na udział podczas następnej wizyty przesiewowej/wyjściowej, informacje dotyczące historii medycznej, zdrowotnej i psychiatrycznej dziecka zebrane podczas przesłuchania telefonicznego będą bezpiecznie przechowywane z innymi danymi zebranymi podczas udziału w badaniu.
Jeśli dziecko z jakiegokolwiek powodu nie zostanie włączone do badania, te informacje zostaną zanonimizowane.

Potencjalni uczestnicy, którzy spełniają kryteria kwalifikowalności podczas przesłuchania telefonicznego, zostaną poproszeni o elektroniczne wypełnienie CBCL za pośrednictwem RedCap.
Koordynator badania wyśle rodzicowi/opiekunowi link do elektronicznego wypełnienia CBCL za pośrednictwem zaszyfrowanej poczty elektronicznej, chyba że rodzic/opiekun wyraźnie zażąda otrzymywania korespondencji e-mail bez szyfrowania.
Linki będą unikalne dla uczestnika, uniemożliwiając uczestnikom i ich rodzicom/opiekunom dostęp do jakichkolwiek innych danych przechowywanych w chronionym hasłem bazie danych.
Ten link skieruje rodzica/opiekuna na stronę z pisemną zgodą dotyczącą tej części badania.
Następnie rodzic/opiekun zostanie poproszony o wskazanie swojej zgody na kontynuację CBCL, klikając odpowiedni przycisk, udzielając elektronicznej zgody na udział w kwestionariuszu online.
Jeśli rodzic zgodzi się wypełnić CBCL, zostanie przekierowany do kwestionariusza online.

Wypełnienie CBCL powinno zająć około 20 minut.
Jeśli potencjalny uczestnik spełnia kryteria kwalifikowalności na podstawie wyników CBCL, koordynator skontaktuje się z rodzicem/opiekunem, aby umówić wirtualną wizytę przesiewową/wyjściową z klinicystą badania.
Jeśli rodzic/opiekun wyrazi zgodę, a ich dziecko wyrazi asent na udział podczas następnej wizyty przesiewowej/wyjściowej, odpowiedzi rodzica/opiekuna na kwestionariusz CBCL online wypełniony podczas przedprzesiewania będą bezpiecznie przechowywane z innymi danymi zebranymi podczas udziału w badaniu.
Jeśli dziecko z jakiegokolwiek powodu nie zostanie włączone do badania, te informacje zostaną zanonimizowane.

Wizyta wyjściowa

Po podpisaniu formularza zgody/asenty badacze wykonają następujące czynności:

Poproszą rodzica/opiekuna o wypełnienie kwestionariuszy przez REDCap przed wizytą (koordynator badania wyśle link z wyprzedzeniem) dotyczących:

• Aktualnych leków
• Szczegółów demograficznych
• Skali Oceny Manii Młodych wypełnianej przez rodzica (P-YMRS)
• Kwestionariusza Skali Reaktywności Społecznej (SRS) (tylko ED)
• Skali Oceny Depresji u Dzieci wypełnianej przez rodzica (CDRS) (tylko ED)
• Zmodyfikowanej Skali Jawnych Aktów Agresji (MOAS) (tylko ED)
• Formularza Bezpieczeństwa Metalowego MRI MIT

Klinicysta badania przejrzy te informacje i spotka się z rodzicem/opiekunem i dzieckiem podczas wirtualnej wizyty przez Zoom.
Podczas tej wizyty klinicysta:

• Przejrzy aktualne leki (tylko ED)
• Wypełni Kolumbijską Skalę Oceny Ryzyka Samobójstwa (C-SSRS) oceniającą przeszłe i obecne zachowania samobójcze i samouszkadzające
• Zarejestruje wyjściowe wyniki ciężkości Klinicznej Oceny Globalnej (wyniki ciężkości) dla manii, depresji i ogólnego zaburzenia dwubiegunowego (tylko ED)
• Wypełni Skalę Oceny Manii Młodych (YMRS) w celu oceny objawów maniakalnych

Wszystkie oceny i skale będą wypełniane za pośrednictwem REDCap.

Koordynator badania również przeprowadzi rozmowę telefoniczną z uczestnikami ED i ich rodzicami/opiekunem w tym samym dniu co telewizyta z klinicystą badania w celu wykonania następujących procedur.
Rodzice/opiekunowie zostaną poproszeni o samodzielne zgłoszenie wzrostu i wagi swojego dziecka.
Zostanie odnotowane, że te pomiary zostały dostarczone przez raport rodzica/opiekuna, a nie przez pomiar personelu badania.

Badacze spodziewają się, że większość domów będzie miała przyrządy do pomiaru wagi i wzrostu, i będą prosić o te informacje podczas pierwszej wizyty.
Jednakże, jeśli tak nie jest, badacze mogą dostarczyć narzędzia pomiarowe.
Przeprowadzone zostaną przeglądy właściwych procedur bezpieczeństwa z uczestnikami i rodzicami, w tym użycie numeru 911 w nagłych wypadkach oraz jak skontaktować się z klinicystą badania lub zastępującym klinicystą całodobowo.
Uczestnicy, którzy zakończą udział w badaniu przed jego zakończeniem, zostaną poproszeni o wykonanie wszystkich zadań zaplanowanych na ostatnią wizytę badawczą w momencie przerwania badania.

Randomizacja Randomizacja do NAC lub placebo nastąpi, gdy uczestnik zostanie zaplanowany na wizytę wyjściową, kiedy apteka badań klinicznych otrzyma imię uczestnika, które apteka powiąże z identyfikatorem numerycznym.
Listy randomizacyjne stratyfikowane według płci i wieku zostaną wygenerowane przez naszego statystyka i wykorzystane przez Aptekę Badań Klinicznych MGH.
Badacze mają duże doświadczenie w utrzymywaniu zaślepienia, gdzie badacze mają naszą centralną Aptekę Badań Klinicznych Szpitala Mass General jako jedyną część większego zespołu badawczego, która jest świadoma przydziału do aktywnego lub placebo podczas udziału w badaniu.
Apteka badań otrzyma produkty zidentyfikowane przez sponsora jako aktywne lub placebo, zapakuje te produkty z unikalnymi identyfikatorami, utrzyma proporcję placebo-aktywne i utrzyma zaślepienie do zakończenia badania.
W celu ostatecznej analizy, oficjalna baza danych klinicznych nie zostanie odślepiona, dopóki nie zostanie zakończony przegląd medyczny/naukowy, nie zostaną zidentyfikowani naruszyciele protokołu (jeśli dotyczy) i zbieranie danych nie zostanie uznane za zakończone.
W skrajnym przypadku, gdy bezpieczeństwo uczestnika będzie zagrożone przez utrzymanie zaślepienia, np. zdarzenie niepożądane, w którym leczenie zależy od wiedzy, czy byli na leku aktywnym czy placebo, badacze odślepią status środka badawczego uczestnika, zgodnie z protokołami awaryjnymi obowiązującymi w naszym dziale i instytucji.

Dawkowanie Aktywne i placebo leczenie badawcze zostanie zakupione od BioAdvantex.
Uczestnicy ED otrzymają musujące tabletki NAC.
Uczestnicy będą otrzymywać 1800 mg (2 tabletki po 900 mg) NAC dziennie lub dopasowane placebo.
To dawkowanie zostało wybrane na podstawie wcześniejszych udanych otwartych badań NAC u młodzieży (Wozniak, DiSalvo i in. 2022).
Dziecko będzie przyjmować lek badawczy (lub placebo), pijąc tabletkę rozpuszczoną w płynie, albo dwa razy dziennie, albo raz dziennie zgodnie z osobistymi preferencjami, przez całe badanie.

Zdalne wydawanie leków badawczych Lek badawczy zostanie wysłany przez BioAdvantex do Apteki Badań Klinicznych MGH (CTP), gdzie będzie przechowywany i wydawany.
Listy randomizacyjne stratyfikowane według płci i wieku zostaną wygenerowane przez naszego statystyka i wykorzystane przez Aptekę Badań Klinicznych MGH.
Personel badania odbierze lek badawczy przypisany każdemu uczestnikowi z MGH CTP, pozostając zaślepionym co do tego, czy jest to produkt aktywny czy placebo, i wyśle go za pośrednictwem usługi kurierskiej bezpośrednio na adres domowy uczestnika, tylko jeśli uczestnicy mieszkają w stanie Massachusetts.
Personel zostanie przeszkolony, aby postępować zgodnie ze wszystkimi wytycznymi opracowanymi przez MGH CTP i Agencję ds. Zwalczania Narkotyków w tym procesie.
Lek badawczy zostanie zamówiony i wysłany po wizycie wyjściowej, z wystarczającą ilością na pokrycie udziału przez wszystkie 8 tygodni.
Dodatkowy tydzień leczenia badawczego zostanie wysłany, aby pokryć czas między końcem tygodnia 8 a zaplanowanym ostatecznym skanem MRI.
Pacjenci pozostaną na leku badawczym do wizyty kontrolnej po MRI EP, dlatego dostarczana jest nadwyżka, aby dotrwali do tej wizyty.
Członek personelu badania skontaktuje się z uczestnikiem z szacowaną datą i godziną dostawy recepty oraz numerem śledzenia, aby zapewnić właściwe odbiór.

Żaden lek badawczy nie zostanie wysłany do uczestników poza stanem Massachusetts.
Uczestnicy mieszkający poza stanem Massachusetts odbiorą lek badawczy w MGH.

Bliski kontakt zespołu badawczego z uczestnikami w celu monitorowania przyjmowania leków będzie kontynuowany przez całe badanie.
Osobom zostaną przekazane jasne instrukcje przestrzegania uzgodnionego harmonogramu dawkowania między wizytami badawczymi, muszą przechowywać środek badawczy w bezpiecznym miejscu, gdzie inni nie przyjmą go przez pomyłkę, nie mogą przekazywać żadnego środka badawczego i muszą zwrócić lek badawczy badaczom po zakończeniu badania.
Zgodnie ze standardową procedurą badawczą, klinicysta badania zarejestruje zgłoszone przestrzeganie zaleceń lekarskich w odpowiedniej Notatce RedCap.

Po zakończeniu udziału w badaniu uczestnik wyśle pozostały lek badawczy do koordynatora badania.
Uczestnicy otrzymają materiały do wysyłki FedEx, aby zwrócić pozostały lek badawczy.
Koordynator badania dokona wtedy dokładnego przeliczenia tabletek i będzie przechowywał lek badawczy, aż będzie można go zwrócić do MGH i zutylizować zgodnie z polityką niszczenia MGH CTP.

Leki towarzyszące Szczegółowa historia leczenia przeszłego i obecnego zostanie zebrana jako część wstępnej oceny.
Przyjmowanie NAC z innymi lekami lub suplementami może zmienić sposób działania leczenia badawczego lub innych leków lub suplementów.
Klinicyści badania będą monitorować leki towarzyszące i ich potencjalne interakcje z leczeniem badawczym lub wpływ na nasze miary wyników.

Pacjenci, którzy częściowo reagują na obecne leki psychotropowe, ale nadal mają objawy zaburzeń regulacji emocji, manii lub depresji, będą mogli kontynuować swoją obecną terapię, pod warunkiem że schemat leczenia pacjenta pozostanie taki sam przez całe badanie.
Pacjenci leczeni tymi lekami muszą być na stabilnej dawce przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem do badania.
Żadne nowe leki (z wyjątkiem użycia benzodiazepiny lorazepamu wymienionego poniżej) lub zmiany w obecnym schemacie nie mogą być inicjowane przez cały czas trwania udziału w badaniu.

Użycie benzodiazepiny lorazepamu jest dozwolone podczas badania.
Pacjenci nie mogą przekraczać dawki 2 mg lorazepamu dziennie, a lorazepam jest dozwolony przez maksymalnie 3 dni podczas badania.
Każda większa potrzeba lorazepamu będzie uznawana za dowód słabej odpowiedzi na leczenie i podstawę do wykluczenia z badania.

Niefarmakologiczne terapie, takie jak terapia indywidualna, rodzinna lub grupowa, będą dozwolone, jeśli były wdrożone przed dołączeniem pacjenta do badania.
Schemat terapii pacjenta musi pozostać taki sam przez całe badanie.
Żadne nowe terapie niefarmakologiczne nie mogą być inicjowane po rozpoczęciu udziału w badaniu.

Wizyty skanowania przed i po leczeniu Skanowanie MRI będzie przeprowadzane w Centrum Obrazowania A.A. Martinos w MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139).
Wszyscy uczestnicy (dzieci z i bez zaburzeń regulacji emocji) wykonają dwie wizyty skanowania.
Pierwsza wizyta skanowania, czyli wizyta skanowania przed leczeniem, odbędzie się +/- 2 dni od wizyty przesiewowej/wyjściowej.
Druga wizyta, czyli wizyta skanowania po leczeniu, odbędzie się podczas tygodnia 8, gdy uczestnik nadal przyjmuje leczenie.
Odbędzie się to w ciągu 5 dni roboczych od końca tygodnia 8.
Jeśli uczestnik zakończy badanie z jakiegokolwiek powodu po tygodniu 2 i przed tygodniem 8, skan po leczeniu może być przeprowadzony przed zakończeniem pełnego badania.
Jeśli uczestnik przestanie przyjmować NAC przed ostatecznym skanem, nie wystąpi więcej niż 48-godzinna przerwa między ostatnią dawką NAC a skanem.

Tygodniowe wizyty (tygodnie 1 do 8) - tylko grupa ED Uczestnicy ED będą otrzymywać leczenie badawcze zgodnie z harmonogramem podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo RCT.

Wizyty badawcze będą odbywać się w odstępach 14-dniowych, ale mają okno wizyty +/- 2 dni, aby ułatwić planowanie.
Wszystkie wizyty będą odbywać się za pośrednictwem platformy wirtualnej telepsychiatrii.

W tygodniach, gdy nie ma zaplanowanej wizyty badawczej z klinicystą, personel badania zadzwoni, aby zarejestrować przestrzeganie zaleceń lekarskich i tolerancję, poinformować i zaplanować wizytę u klinicysty w celu rozwiązania problemów.

Każdego tygodnia, oprócz telewizyty lub rozmowy kontrolnej, rodzice odpowiedzą w REDCap za pośrednictwem linku e-mail na:

• Wskazanie przestrzegania leczenia badawczego oraz liczby i czasów pominiętych dawek
• Wymienienie nowych leków towarzyszących lub terapii
• Wypełnienie skal wypełnianych przez rodziców dotyczących objawów zaburzeń regulacji emocji, manii i depresji (P-YMRS, CDRS i MOAS)

Co drugi tydzień, podczas telewizyty, klinicysta badania:

• Wypełni Kolumbijską Skalę Oceny Ryzyka Samobójstwa (C-SSRS)
• Zada rodzicom/opiekunom dalsze pytania dotyczące objawów zaburzeń regulacji emocji ich dziecka, wypełniając skale Klinicznej Oceny Globalnej (ciężkości i poprawy) dla manii, depresji i ogólnego zaburzenia dwubiegunowego
• Zarejestruje wszelkie działania niepożądane lub zdarzenia niepożądane
• Przejrzy i potwierdzi nowe leki towarzyszące lub terapie zarejestrowane przez rodziców
• Przejrzy i potwierdzi przestrzeganie leczenia badawczego zarejestrowane przez rodziców, rejestrując liczbę pominiętych dawek

Podczas wizyty badawczej w tygodniu 8 (lub ostatecznej), link e-mail wysłany do rodziców również poprosi ich o:

• Podanie aktualnej wagi
• Wypełnienie kwestionariusza SRS
• Wypełnienie kwestionariusza CBCL

Przerwanie badania Uczestnicy mogą zrezygnować w dowolnym momencie z powodu preferencji pacjenta, decyzji lekarza, potrzeby hospitalizacji psychiatrycznej lub słabej odpowiedzi na leczenie.
Słaba odpowiedź na leczenie będzie mierzona przez wynik CGI-dwubiegunowy, który jest o 2 punkty wyższy (bardziej nasilony) niż wyjściowy przez 2 tygodnie z rzędu lub wynik P-YMRS, który jest o 30% wyższy niż wyjściowy przez 2 tygodnie z rzędu, tylko jeśli P-YMRS jest w klinicznie istotnym zakresie >15, co może prowadzić do wykluczenia z badania według decyzji klinicysty.
Początkowa i pojawiająca się skłonność samobójcza będzie oceniana co tydzień poprzez administrację Kolumbijskiej Skali Oceny Ryzyka Samobójstwa (C-SSRS).
Uczestnicy z wynikiem 4 lub wyższym zostaną wykluczeni z badania.
Jeśli pojawiająca się skłonność samobójcza wystąpiłaby podczas trwania badania, nadzorujący klinicysta bezpośrednio oceni poziom ryzyka i podejmie odpowiednie działania (w tym kontakt z dostawcami leczenia, opracowanie planu bezpieczeństwa, zorganizowanie pilnej oceny przez ER, wezwanie 911 itp.)
Klinicysta udokumentuje podjęte działania i zostanie to odnotowane w dokumentacji uczestnika.
Dodatkowo, wykluczenie z badania nastąpi według uznania klinicysty z powodu pogorszenia się stanu klinicznego, nieprzestrzegania leczenia lub niemożności tolerowania leczenia badawczego.

Uczestnicy, którzy nie stawią się na wizyty badawcze lub są nieprzestrzegający (mniej niż 70% przestrzegania przez dwa tygodnie lub dłużej), mogą zostać wykluczeni z badania.

Jeśli uczestnik zajdzie w ciążę lub zostanie stwierdzone nadużywanie substancji podczas badania, zostanie wykluczony z badania i otrzyma skierowanie na lokalne leczenie.

Jeśli uczestnik chce, abyśmy przekazali jego historię kliniczną do jego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub nowego klinicysty, badacze przekażą wszelkie istotne informacje, jeśli zostanie dostarczone odpowiednie podpisane zwolnienie informacji.
Jeśli uczestnik, który przyszedł z kliniki badacza, zrezygnuje z badania, wróci do swojego lekarza prowadzącego.