EXpain Trial - Ćwiczenia jako niefarmakologiczne leczenie przeciwbólowe u osób ze stwardnieniem rozsianym (EXpain)

Cel i hipotezy:

Głównym celem tego projektu jest zrozumienie wpływu bólu u osób z stwardnieniem rozsianym, jak ćwiczenia mogą wpływać na objawy bólu oraz czy te efekty zależą od mechanizmów bólu leżących u podstaw i/lub czynników biopsychospołecznych.

Celem głównego badania (badanie 2) jest przetestowanie hipotez, że:

Osoby z SM otrzymujące 12 tygodni ćwiczeń oporowych doświadczą lepszych średnich efektów przeciwbólowych (tj. klinicznie istotnych redukcji) w porównaniu z grupą kontrolną SM otrzymującą zwykłą opiekę (hipoteza pierwotna), a ten efekt przeciwbólowy utrzyma się po 12-tygodniowym okresie obserwacji (hipoteza wtórna).

Celem badań 1, 3, 4 i 5 jest przetestowanie hipotez, że:

• U osób z SM nasilenie bólu będzie ujemnie skorelowane z aktywnością fizyczną, życiem codziennym, zdolnością chodzenia, jakością snu i/lub jakością życia, podczas gdy będzie dodatnio skorelowane z lękiem, depresją i/lub zmęczeniem (badanie 1).
• Osoby z SM cierpiące na ból typu mieszanego doświadczą większych efektów przeciwbólowych po 12 tygodniach ćwiczeń oporowych w porównaniu z osobami z SM cierpiącymi na ból neuropatyczny (badanie 3).
• Pojedyncza sesja ćwiczeń oporowych i aerobowych wywoła ostry efekt przeciwbólowy oraz redukcję wrażliwości na ból bezpośrednio po sesji ćwiczeń, w porównaniu z poziomem przed ćwiczeniami, przemijająco zanikając w ciągu następnych 15 minut (badanie 4).
• Nasz model wieloczynnikowy, obejmujący biomarkery, profile sensoryczne, fenotypy bólu i wyniki zgłaszane przez pacjentów, ma wyjaśniać w dużym stopniu (tj. około 81%¹) zmienność efektów przeciwbólowych ćwiczeń oporowych (badanie 5).

Tło:

Stwardnienie rozsiane (SM) to przewlekła neurodegeneracyjna choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego o poważnych fizycznych, poznawczych i społecznych konsekwencjach.
Leczenie objawowe mające na celu adresowanie tych konsekwencji i poprawę jakości życia osób ze stwardnieniem rozsianym (osSR) jest zatem niezbędne.
Jednym z objawów, który znacząco wpływa na jakość życia osSR, jest ból.
Ból jest jednym z najczęstszych objawów w SM i niedawno oszacowano, że dotyka aż 75% wszystkich osSR.
Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu (IASP) zaproponowało trzy mechanistyczne deskryptory, które mogą identyfikować różne pierwotne typy lub mechanizmy bólu, które mogą istnieć samodzielnie lub w kombinacji (tj. ból typu mieszanego): 1) Ból neuropatyczny, definiowany jako ból spowodowany uszkodzeniem lub chorobą somatosensorycznego układu nerwowego 2) Ból nocyceptywny, definiowany jako odpowiedni ból powstający w wyniku aktywacji nocyceptorów w tkance nieneuronalnej.
3) Ból nocyplastyczny, definiowany jako obecność bólu pomimo braku widocznego uszkodzenia tkanki neuronalnej lub nieneuronalnej.
Nie jest możliwe wykluczenie bólu neuropatycznego w SM, biorąc pod uwagę neurodegeneracyjny charakter choroby.
Jednak może on nie być jedynym/lub dominującym deskryptorem leżącym u podstaw doświadczanego bólu.
Dlatego ból będzie dalej określany jako neuropatyczny lub mieszany w obecnym projekcie.

Większość obecnych leków przeciwbólowych obejmuje farmakologię i stanowi około 30% całkowitej medykacji w SM⁷. Wiadomo, że leki przeciwbólowe są kosztowne i mają rozległe działania niepożądane.
Dlatego w SM bardzo potrzebne są opłacalne niefarmakologiczne opcje leczenia przeciwbólowego bez znaczących skutków ubocznych.

Ćwiczenia mogą być właśnie taką opcją.
W populacji ogólnej wykazano, że ćwiczenia poprawiają objawy bólu, są opłacalne i mają niewiele, jeśli w ogóle, działań niepożądanych poza bólem mięśni po ćwiczeniach.
Zaobserwowano, że ćwiczenia mają zarówno ostre, jak i przewlekłe korzystne efekty na postrzegany ból w innych populacjach.
W populacjach neurodegeneracyjnych istnieją tylko ograniczone dowody, ale efekty przeciwbólowe ćwiczeń zgłaszano w chorobie Parkinsona.
Przegląd systematyczny z 2019 roku zidentyfikował 10 badań nad ćwiczeniami, w których ból był wynikiem, które ogólnie sugerowały przewlekły efekt przeciwbólowy ćwiczeń w SM.
Jednak we wszystkich tych 10 badaniach nad ćwiczeniami ból był oceniany jako wynik wtórny, a uczestnicy nie byli rekrutowani na podstawie ich początkowego statusu bólu w punkcie wyjścia (tj. niektórzy uczestnicy nie doświadczali objawów bólu przy wejściu do badania).

Ważne rozróżnienie dotyczy potencjalnych różnych ostrych i przewlekłych efektów przeciwbólowych uzyskanych po różnych modalnościach ćwiczeń.
W innych populacjach dowody wskazują na ćwiczenia oporowe jako jedną z najskuteczniejszych modalności pod względem osiągania efektów przeciwbólowych, chociaż brakuje weryfikujących badań w SM.
Zbadanie skuteczności podstawowych modalności ćwiczeń, takich jak ćwiczenia oporowe, przy jednoczesnym dalszym wyjaśnianiu mechanizmów leżących u podstaw, wydaje się bardzo istotne w celu poprawy zarządzania bólem u osób z SM.

W większości zabiegów zaobserwowano heterogeniczność odpowiedzi i wydaje się, że dotyczy to również leczenia przeciwbólowego.
Badania oparte na chirurgicznych i farmakologicznych metodach leczenia bólu odniosły sukces w identyfikacji, że różne biomarkery bólu, takie jak biomarkery zapalne, profile sensoryczne i wyniki zgłaszane przez pacjentów, mogą przewidywać efekty przeciwbólowe u pacjentów.
Dodatkowo widzieliśmy, że połączenie różnych biomarkerów bólu daje większą wartość predykcyjną niż ocena tylko pojedynczego biomarkera bólu, z badaniem pokazującym, że takie modele wyjaśniają do 81% zmienności klinicznego natężenia bólu.
Jednak takie modele predykcyjne nie zostały jeszcze przyjęte w żadnych zabiegach ćwiczeniowych.
Zbadanie, jak efekty przeciwbólowe indukowane przez ćwiczenia oporowe są związane z - lub mogą nawet być przewidywane przez - istotne czynniki, wydaje się bardzo istotne, aby ułatwić i przepisać spersonalizowane leczenie bólu.

Podsumowując, badania sprawdzające, czy ćwiczenia mają potencjał wywoływania efektów przeciwbólowych u osób z SM dotkniętych bólem, zarówno długoterminowo (tj. poziom bólu po okresie regularnych sesji ćwiczeń) i/lub ostro (tj. efekty obserwowane bezpośrednio po pojedynczej sesji ćwiczeń), są bardzo potrzebne.
Ponadto, wgląd w leżące u podstaw charakterystyki i jak wpływają one na potencjał przeciwbólowy ćwiczeń oporowych jest niezbędny do optymalizacji spersonalizowanego przepisywania leczenia w SM.

Metody:

Projekt badania Aby poszerzyć nasze obecne zrozumienie wpływu ćwiczeń na ból w SM, zaprojektowaliśmy zaślepione dla oceniającego randomizowane badanie kontrolowane (RCT) z obserwacją (badanie 2) z czterema zintegrowanymi podbadaniami: wstępne badanie przekrojowe (badanie 1), eksploracyjne badanie interwencyjne (badanie 3), ostre badanie interwencyjne (badanie 4) oraz kolejne eksploracyjne badanie interwencyjne (badanie 5) (patrz rysunek Zaangażowanie pacjentów i społeczeństwa

Badanie 1: Jest to przekrojowe badanie oparte na ankiecie (tj. opierające się na samoopisie) wykorzystujące Redcap, badające związek między nasileniem bólu (NRS0-10 ≥3) a aktywnością fizyczną, zdolnością chodzenia, jakością snu, lękiem i depresją, zmęczeniem oraz jakością życia.
Obejmuje to porównanie między osobami z SM mającymi silny ból (NRS0-10 ≥3) i nie mającymi (NRS0-10 = 0) łagodnego bólu (NRS0-10 <3).
Ponadto to badanie posłuży jako narzędzie przesiewowe do badania 2.

Badanie 2: ("badanie główne"): Po zainteresowaniu i spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych, potencjalni uczestnicy zidentyfikowani poprzez badanie 1 z poziomami bólu NRS0-10 ≥3 zostaną włączeni i randomizowani do 12 tygodni progresywnych ćwiczeń oporowych, po których następuje 12-tygodniowy okres obserwacji, lub do 24-tygodniowej grupy kontrolnej z listy oczekujących.
Podczas okresu obserwacji uczestnicy będą zachęcani do kontynuowania samodzielnego ćwiczenia i poproszeni o prowadzenie dziennika ćwiczeń.
Grupa kontrolna będzie kontynuować swój zwyczajowy styl życia przez 24 tygodnie.

Badanie 3: Uczestnicy z grupy kontrolnej z listy oczekujących w badaniu 2, po 24 tygodniach, zostaną włączeni do tej samej 12-tygodniowej interwencji jak w badaniu 2. Dane z grupy kontrolnej pochodzące z tygodni 24-36 zostaną połączone z danymi z grupy interwencyjnej w badaniu 2, umożliwiając eksploracyjną analizę potencjalnych fenotypowo-zależnych różnic w efekcie przeciwbólowym ćwiczeń na ból.
Ten projekt dodatkowo zapewni, że wszyscy uczestnicy zostaną włączeni do interwencji ćwiczeniowej (albo z tygodni 0-12 lub 24-36), co prawdopodobnie promuje przestrzeganie badania.

Badanie 4: Aby określić ostre efekty ćwiczeń na ból, dane dotyczące progu bólu uciskowego (PPT) i nasilenia bólu (NRS0-10) zostaną zebrane bezpośrednio przed i po sesji ćwiczeń oporowych podczas badań 2 i 3. Ponadto nasilenie bólu będzie monitorowane 5, 10 i 30 minut po ćwiczeniach.
Aby zbadać potencjalne modalnościowo-zależne zmiany w ostrych efektach ćwiczeń na ból, opisany protokół zostanie dodatkowo zastosowany do 45-minutowej sesji ćwiczeń aerobowych.
Co więcej, pomiary PPT i nasilenia bólu zostaną zastosowane do sesji ćwiczeń izometrycznych w punkcie wyjścia, po ocenie i podczas obserwacji, aby ocenić potencjalne zmiany w ostrej odpowiedzi bólowej na ćwiczenia po 12 tygodniach ćwiczeń oporowych.

Badanie 5: Aby ocenić wartość predykcyjną wieloczynnikowego podejścia na efekt ćwiczeń na ból, próbki krwi, profile sensoryczne i miary wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROMs) zostaną zebrane w punkcie wyjścia i po interwencjach w obu grupach (tj. T0 + T12 dla grupy interwencyjnej i T24 + T36 dla grupy z listy oczekujących).

Interwencje:

Wszystkie poniższe interwencje będą nadzorowane i dostosowane do bezwzględnej siły indywidualnego uczestnika, zapewniając równą względną intensywność przez cały projekt.

Główna interwencja - Progresywne ćwiczenia oporowe (Efekt przewlekły) Opis i progresja Obciążenie (RM): 15 (tydzień 1-3), 12 (tydzień 4-6), 10 (tydzień 7-9), 8 (tydzień 10-12) Liczba powtórzeń: 12 (tydzień 1-3), 10-12 (tydzień 4-6), 8-10 (tydzień 7-9), 6-8 (tydzień 10-12) Liczba serii: 3 (tydzień 1-6), 4 (tydzień 7-12) Typ skurczu: Izotoniczny (koncentryczny i ekscentryczny) Czas regeneracji między sesjami (godziny): >48

Progresywne ćwiczenia oporowe (Efekt ostry) Podczas sesji 2 w tygodniu 1 uczestnicy przejdą wspomniany reżim ćwiczeń oporowych składający się z 12 powtórzeń 15 RM dla 3 serii, przeplatanych 2-3 minutami.

Ćwiczenia aerobowe (Efekt ostry) Podczas sesji treningowej 4 w tygodniu 2 uczestnicy przejdą oddzielną sesję ćwiczeń aerobowych składającą się z 30 minut przy 75% - 80% szacowanego HRmax, używając ergometru rowerowego.
Sesja rozpocznie się 5-minutową rozgrzewką i zakończy 5-minutowym schłodzeniem przy użyciu tego samego ergometru rowerowego.

Ćwiczenia izometryczne (Efekt ostry) Aby określić ostrą odpowiedź bólową na ćwiczenia i ocenić potencjalne zmiany po 12 tygodniach ćwiczeń oporowych, uczestnicy przejdą pojedynczą sesję ćwiczeń izometrycznych kończyn dolnych przy użyciu dynamometru leg press przy intensywności 30% maksymalnego skurczu dowolnego przez 90 sekund w punkcie wyjścia i po interwencji (T0+T12 lub T24+T36).

Wyniki:

Patrz sekcja "Miary wyników" dla specyfikacji.
Dodatkowo, informacje kontaktowe, demograficzne, zdrowotne i dotyczące leków oraz próbki krwi zostaną pozyskane.

Rozważania statystyczne:

Aby ocenić różnice między uczestnikami doświadczającymi umiarkowanego do silnego bólu a uczestnikami doświadczającymi łagodnego do braku bólu w odniesieniu do wybranych parametrów, w badaniu 1 zostanie zastosowany liniowy model mieszany.
Aby przeanalizować efekty ćwiczeń na nasilenie bólu (przewlekłe i ostre) oraz potencjalne fenotypowo-zależne różnice, do badań 2, 3 i 4 zostanie zastosowany liniowy model efektów mieszanych z zamiarem leczenia (włączając wszystkich uczestników włączonych w punkcie wyjścia). Wreszcie, aby opisać przewlekłe pointerwencyjne nasilenie bólu w badaniu 5, zostanie zastosowana nadzorowana wielowymiarowa analiza danych z "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" wykorzystująca Składniki Utajone (DIABLO).

Badanie główne (badanie 2) będzie zasilane na podstawie głównej miary wyniku NRS0-10, opierając się na danych z poprzednich badań nad ćwiczeniami w SM i innych istotnych populacjach^24,52-54.
Dwustronna kalkulacja mocy dla dwóch prób dała w sumie n=58 osób, które spodziewa się włączyć do każdej grupy (α=0.05; moc=0.9; zmiana przed-po w grupie kontrolnej 0.3 punktu NRS0-10 i SD=1.8; zmiana przed-po w grupie ćwiczeń 1.2 punktu NRS0-10 i SD=1.8; stopa rezygnacji=15%).
Stąd, w sumie 116 uczestników zostanie włączonych do obecnego badania.

Randomizacja:

Po ocenie wyjściowej uczestników zostaną oni randomizowani do grupy interwencyjnej lub kontrolnej z listy oczekujących w stosunku 1:1.
Komputerowo wygenerowana lista liczb losowych zostanie przeprowadzona w systemie Research Electronic Data Capture (REDCap).
Randomizacja będzie stratyfikowana według miejsca i zaślepiona dla oceniających wyniki.

Perspektywy:

Wyniki tego projektu mają potencjał, aby ustanowić progresywne ćwiczenia oporowe jako skuteczne, bezpieczne i dostępne leczenie bólu u osób z SM oraz wyjaśnić, jak ten efekt może być różny w zależności od fenotypu bólu, biomarkerów zapalnych, a także stanów psychologicznych i fizycznych.
Ponadto, zbada ostre efekty ćwiczeń oporowych i aerobowych na ból, tym samym posuwając naprzód zrozumienie ich wzajemnej relacji w tej populacji.
Wreszcie, wgląd w wpływ bólu w SM podkreśli kluczowe rozważania dla zarządzania bólem.
Podsumowując, to badanie ma potencjał, aby przekształcić zarządzanie bólem dla osób z SM cierpiących na ból na całym świecie, zmniejszając zależność od farmakologicznych leków przeciwbólowych i, w rezultacie, minimalizując związane z nimi działania niepożądane i obniżając koszty społeczne.