Otwarte, pierwsze na świecie badanie fazy I/II z eskalacją i ekspansją dawki, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i wstępnej skuteczności preparatu SPR1020 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
2. Część I fazy badania (dawka eskalacyjna): Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi, chirurgicznie nieresekcyjnymi, miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi złośliwymi guzami litymi, u których doszło do niepowodzenia standardowej terapii, dla których nie istnieje standardowa terapia lub którzy nie tolerują standardowej terapii. (Priorytet w rekrutacji będą mieli pacjenci z rakiem piersi, jajnika, prostaty lub trzustki z mutacjami genów związanych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD), takimi jak BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Część I fazy badania (uzupełnienie dawki): Pacjenci z HER2-ujemnym rakiem piersi (BC), zaawansowanym rakiem nabłonkowym jajnika (OC)/rakiem jajowodu (FTC)/pierwotnym rakiem otrzewnej (PPC) lub opornym na kastrację rakiem prostaty (CRPC), u których stwierdzono patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutację BRCA (BRCAm, germinalną lub somatyczną) wykrytą w lokalnym lub centralnym laboratorium, oraz u których doszło do niepowodzenia co najmniej jednej wcześniejszej linii standardowej terapii przeciwnowotworowej (patrz sekcja protokołu dotycząca rozszerzenia dawki w fazie II dla szczegółowych wymagań dotyczących standardowej terapii); lub pacjenci z innymi typami nowotworów z mutacjami genów związanych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD) (w tym, ale nie tylko, rak przełyku, drobnokomórkowy rak płuca lub rak trzustki), u których doszło do niepowodzenia co najmniej jednej wcześniejszej linii standardowej terapii.

Badanie fazy II (rozszerzenie dawki): Dopuszcza się wcześniejsze leczenie pan-inhibitorem PARP (nie więcej niż 1 typ). Konkretne wymagania dla każdej kohorty są następujące:

Kohorta 1: Rak piersi (BC):

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony HER2-ujemny (HR+/HER2- lub potrójnie ujemny) zaawansowany lub przerzutowy rak piersi.
2. Obecność przewidywanej utraty funkcji mutacji BRCA1/2 w tkance germinalnej lub nowotworowej.
3. Otrzymał co najmniej > 1 linię leczenia systemowego zaawansowanej choroby (musiał otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii; jeśli HR+, musiał otrzymać terapię endokrynną), z niedawnym radiologicznym potwierdzeniem progresji choroby.

Kohorta 2: Rak jajnika (OC):

1. Histologicznie potwierdzony wysoko zróżnicowany surowiczy lub endometrioidalny rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej.
2. Obecność przewidywanej utraty funkcji mutacji BRCA1/2 w tkance germinalnej lub nowotworowej.
3. Otrzymał co najmniej > 1 linię leczenia systemowego zaawansowanej choroby (musiał otrzymać co najmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie dla zaawansowanej choroby), z niedawnym radiologicznym potwierdzeniem progresji choroby.
4. Pacjenci muszą mieć czas odpowiedzi ≥ 6 miesięcy po ostatniej chemioterapii opartej na platynie (populacja wrażliwa na platynę).

Kohorta 3: Rak prostaty (PC):

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty, który przeszedł w stadium oporne na kastrację.
2. Trwająca terapia deprywacji androgenów (ADT) z analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę lub stan po obustronnej orchidektomii, z poziomem testosteronu w surowicy < 50 ng/dL (< 1,73 nmol/L) w ciągu 28 dni przed rekrutacją do badania. Pacjenci otrzymujący ADT w momencie rekrutacji powinni kontynuować tę terapię przez cały okres badania.
3. Obecność przewidywanej utraty funkcji mutacji BRCA1/2 w tkance germinalnej lub nowotworowej.
4. Otrzymał co najmniej > 2 linie leczenia systemowego zaawansowanej choroby (musiał otrzymać nowy lek hormonalny [NHA] i chemioterapię), z niedawnym radiologicznym potwierdzeniem progresji choroby.

Kohorta 4:

1) Wspomniane wyżej typy nowotworów (z kohort 1-3) z HRRm (z wyłączeniem mutacji BRCA) lub inne typy nowotworów z HRRm (w tym, ale nie tylko, rak przełyku, drobnokomórkowy rak płuca lub rak trzustki, itp.), które nie odpowiedziały po pierwszej lub późniejszej linii standardowej terapii.

3. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według RECIST v1.1. 4. Zarówno dla części uzupełniającej fazy I, jak i rozszerzenia fazy II, pacjenci muszą dostarczyć tkankę nowotworową (preferowany jest archiwalny materiał z ostatnich 12 miesięcy przed ICF; jeśli niedostępny, świeża biopsja) oraz krew obwodową do testów BRCAm/HRRm. Dostarczenie próbek jest również zalecane dla pacjentów z fazy I (eskalacja dawki), jeśli jest to możliwe. Testy będą przeprowadzane w centralnym laboratorium wyznaczonym przez Sponsora. Próbki muszą spełniać następujące wymagania:

• Opcja 1: 8-10 skrawków chirurgicznie wyciętej tkanki nowotworowej lub 10-15 skrawków z biopsji gruboigłowej; próbki z biopsji cienkoigłowej są niedopuszczalne; plus około 2 mL krwi obwodowej.
• Opcja 2: Jeśli nie można dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, zamiast tego można dostarczyć próbkę krwi obwodowej o objętości około 10 mL.

Uwaga: Wyniki BRCAm/HRRm muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne. Wcześniejszy pozytywny raport z lokalnego laboratorium jest akceptowalny do rekrutacji bez oczekiwania na wyniki z laboratorium centralnego; raport centralny posłuży do retrospektywnej walidacji. Jeśli ilość próbki jest niewystarczająca, wymagana jest konsultacja z Sponsorem w sprawie kwalifikowalności do rekrutacji.

5. Stan sprawności według skali ECOG 0-1. 6. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesięcy. 7. Prawidłowa funkcja narządów:

a. Układ krwiotwórczy (nie otrzymywał transfuzji krwi ani terapii czynnikami wzrostu w ciągu 14 dni): i. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L ii. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L iii. Liczba białych krwinek ≥ 3,0 × 10^9/L iv. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. Funkcja wątroby: i. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN ii. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (w przypadku braku przerzutów do wątroby) iii. ALT i AST ≤ 5,0 × ULN (u pacjentów z przerzutami do wątroby) c. Funkcja nerek: i. Klirens kreatyniny (Ccr) > 50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) d. Funkcja krzepnięcia: i. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN ii. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN 8. Zarówno pacjenci wcześniej leczeni PARPi, jak i naiwni wobec PARPi kwalifikują się do rekrutacji. Dla pacjentów wcześniej leczonych PARPi, dopuszcza się maksymalnie jedną wcześniejszą linię terapii zawierającej PARPi (czy to jako monoterapię, czy jako terapię podtrzymującą).

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) (zdefiniowane jako te, które nie są chirurgicznie sterylne lub od menarche do 1 roku po menopauzie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką IP. WOCBP muszą wyrazić zgodę na abstynencję lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej dawce IP. Podobnie, pacjenci płci męskiej (w tym po wazektomii) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję od momentu podpisania świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej dawce IP i muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

10. Pacjent musi wyrazić świadomą zgodę na badanie przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymywał systemową terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, bioterapię, terapię endokrynną, immunoterapię itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego, z następującymi szczegółami: mitomycyna i nitrozoureas w ciągu 6 tygodni od ostatniej dawki; doustne leki fluorouracylowe (takie jak tegafur i kapecytabina) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki; małocząsteczkowe środki celowane w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki, w zależności od tego, co jest krótsze; otrzymywał jakiekolwiek ziołowe lub roślinne produkty o rzekomym działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego.
2. Otrzymywał radioterapię (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu lub ma historię popromiennego zapalenia płuc. Uwaga: Z wyjątkiem historii popromiennego zapalenia płuc, pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z napromienianiem.
3. Otrzymywał inne niezatwierdzone leki badawcze w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania innego leku/leków, w zależności od tego, co jest krótsze.
4. Przeszedł poważną operację narządu (z wyłączeniem biopsji nakłuciowej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego, doświadczył znacznego urazu lub wymaga planowej operacji w okresie badania.
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP1. Uwaga: Dla pacjentów rekrutowanych do fazy eskalacji dawki, rekrutacja może być rozważona po dyskusji i uzyskaniu zgody od przedstawiciela medycznego Sponsora.
6. Otrzymywał lub przewiduje się, że będzie wymagał długotrwałej systemowej terapii glikokortykosteroidami (prednizon >10 mg/dzień lub ekwiwalent) lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego. Następujące są wyjątkami: kortykosteroidy miejscowe, dostawowe, donosowe i wziewne; podawanie kortykosteroidów jako premedykacja w badaniach obrazowych z kontrastem w celu zapobiegania reakcjom alergicznym; krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie kortykosteroidów w zapobieganiu lub leczeniu nieautoimmunologicznych stanów alergicznych; oraz glikokortykosteroidy stosowane w etapie leczenia opornego na kastrację raka prostaty (CRPC).
7. Stosował leki immunomodulujące, w tym, ale nie tylko, peptydy grasicy, interleukinę-2 (IL-2), interferon itp., w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.
8. Otrzymał żywą lub atenuowaną żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego. Szczepionki inaktywowane są dozwolone.
9. Stosował w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego lub wymaga stosowania w trakcie okresu leczenia w badaniu leków, suplementów ziołowych lub żywności znanych jako silne inhibitory lub induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (patrz Załącznik 4 – lista powszechnych induktorów i inhibitorów enzymu CYP3A4).
10. Ma wcześniejszą historię allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu stałego.
11. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub prezentujący cechy sugerujące MDS/AML.
12. Ma trudności z połykaniem leków doustnych lub ma zespół złego wchłaniania lub jakąkolwiek inną słabo kontrolowaną chorobę przewodu pokarmowego, która może wpływać na biodostępność.
13. Działania niepożądane z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 według CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia, hiperpigmentacji i innych tolerowanych zdarzeń ocenionych przez badacza) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia protokołu.
14. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) spełniający którykolwiek z następujących kryteriów: (a) wymagający leczenia miejscowego (chirurgia, radioterapia lub inne); (b) przerzuty do OUN wymagające lub obecnie leczone kortykosteroidami w dawce >10 mg prednizonu lub ekwiwalentu; (c) niestabilne przerzuty do OUN lub czas stabilności krótszy niż 14 dni po ostatnim leczeniu przed rekrutacją; (d) obecność ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do opon miękkich.
15. Obecność ciężkiej przewlekłej lub aktywnej infekcji wymagającej systemowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (w tym zakażenie gruźlicą).
16. Ma znaną historię pozytywnego testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
17. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (jeśli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B jest dodatni, wymagane jest badanie HBV-DNA; pacjenci z dodatnim HBsAg i HBV-DNA > 500 kopii/mL lub > 100 IU/mL są uważani za mających aktywne WZW B i muszą być wykluczeni). Pacjenci z dodatnim HBV-DNA mogą być zrekrutowani, jeśli po otrzymaniu terapii przeciwwirusowej ich poziom HBV-DNA spadnie poniżej dolnej granicy wykrywalności przez ≥ 2 tygodnie i muszą kontynuować terapię przeciwwirusową w okresie badania; pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (jeśli test na przeciwciała HCV jest dodatni, wymagane jest badanie HCV-RNA; pacjenci z dodatnim testem na przeciwciała HCV i dodatnim wynikiem HCV RNA są uważani za mających WZW C i muszą być wykluczeni); pacjenci z aktywną kiłą (jeśli test na przeciwciała przeciwko Treponema pallidum jest dodatni, wymagany jest test miana przeciwciał; pacjenci z aktywną kiłą powinni być wykluczeni zgodnie ze standardami testowymi laboratorium centralnego).
18. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.

19. Ma historię ciężkich chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie tylko:

    1. Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak arytmie komorowe wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, odstęp QTcF ≥ 470 ms itp.
    2. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar mózgu lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe stopnia 3 lub wyższego występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką produktu badawczego.
    3. Dla pacjentów z przewlekłą chorobą serca, funkcjonalna klasa według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) > II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
    4. Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mmHg pomimo terapii klinicznej.
    5. Historia ciężkiego krwawienia lub chorób zakrzepowych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem produktu badawczego lub stosowanie antykoagulantów (takich jak warfaryna) lub podobnych środków wymagających terapeutycznego monitorowania międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
20. Ma klinicznie istotne ciężkie upośledzenie czynności płuc, w tym, ale nie tylko, infekcyjne zapalenie płuc lub wymagające ciągłego dodatkowego tlenu w celu utrzymania odpowiedniego utlenowania.
21. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub historią choroby autoimmunologicznej, która może nawracać (w tym, ale nie tylko, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalna choroba jelit, zapalenie naczyń, łuszczyca, autoimmunologiczna choroba tarczycy) lub pacjenci z powiązanym ryzykiem (np. ci, którzy przeszli przeszczep narządu wymagający terapii immunosupresyjnej). Pacjenci z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia systemowego (np. bielactwo, łuszczyca), mogą być zrekrutowani.
22. Znana nadwrażliwość lub alergia na jakikolwiek składnik produktu badawczego.
23. Klinicznie niekontrolowany wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych drenaży.
24. Ma demencję lub zmieniony stan psychiczny, który może wpływać na zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
26. Ma podstawowe schorzenia (w tym nieprawidłowości laboratoryjne) lub nadużywanie alkoholu/narkotyków lub uzależnienie, które mogą zakłócać podawanie produktu badawczego, wpływać na interpretację toksyczności leku lub działań niepożądanych lub prowadzić do nieodpowiedniego lub zmniejszonego przestrzegania procedur badania.
27. Jakikolwiek inny istotny stan, który w ocenie badacza znacząco zwiększyłby ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu lub wpłynął na zdolność pacjenta do otrzymania produktu badawczego lub ukończenia badania.