Faza I, pierwsze badania na ludziach, otwarte, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki oraz wstępnej aktywności przeciwnowotworowej tabletek SWA1211 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Osoby, które zostały w pełni poinformowane o celu, charakterze, metodzie i możliwych niepożądanych reakcjach badania, są chętne do udziału w badaniu i podpisania dokumentu świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą badania.
2. Osoby w wieku od 18 do 75 lat, mężczyźni lub kobiety, w momencie podpisywania formularza świadomej zgody (ICF).

3. Populacja badana:

   Faza Ia (badanie eskalacji dawki): Osoby z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi guzami litymi, u których standardowe leczenie zawiodło, nie ma dostępnego standardowego leczenia lub które obecnie nie kwalifikują się do standardowego leczenia.

   Faza Ib (badanie ekspansji dawki): Osoby z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi guzami litymi, u których standardowe leczenie zawiodło, nie ma dostępnego standardowego leczenia lub które obecnie nie kwalifikują się do standardowego leczenia. Konkretne typy nowotworów będą dostosowane na podstawie wyników fazy Ia (badania eskalacji dawki).

4. Próbki tkanki nowotworowej (preferowane, ale nie obowiązkowe; świeże lub archiwalne) od pacjentów będą pobierane w okresie badań przesiewowych w celu oznaczenia ekspresji HPK1. Jednakże rekrutacja pacjentów nie jest oparta na poziomach ekspresji HPK1.
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące.

7. Funkcja rezerwy szpikowej i narządów musi spełniać następujące wymagania (bez trwającego ciągłego leczenia podtrzymującego):

   Rezerwa szpikowa: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/L i hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami stymulującymi hematopoezę w ciągu 14 dni).

   Funkcja krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) przedłużony ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5.

   Funkcja wątroby: Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT lub AST ≤ 5 × ULN).

   Funkcja nerek: Klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta, szczegóły w Załączniku 1); białko w moczu jakościowo ≤ 1+, lub białko w moczu jakościowo ≥ 2+, ale 24-godzinne białko w moczu < 1 g.

   Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; skorygowany odstęp QT (QTcF) ≤ 470 ms niezależnie od płci.

8. Osoby muszą mieć co najmniej 1 ocenialną zmianę (tylko dla fazy Ia) lub co najmniej 1 mierzalną zmianę (tylko dla fazy Ib) zgodnie z definicją RECIST v1.1.
9. Kwalifikujące się osoby z płodnością (mężczyźni i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji (hormonalnych, barierowych lub abstynencji itp., szczegóły w Załączniku 2) ze swoimi partnerami w okresie badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce IP. Dla kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką IP musi być ujemny.

Osoby, które są w stanie dobrze komunikować się z badaczami, rozumieć i przestrzegać wymagań badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Znana alergia na tabletki SWA1211 lub którykolwiek z ich składników pomocniczych (kopolimer poliwinylokaprolaktam-poliwinyloacetat-polietylenoglikol; sukcynian witaminy E polietylenoglikolu, VE-TPGS 1000; hypromeloza; propylogallan; metanol; dichlorometan; laurylosiarczan sodu; mikrokrystaliczna celuloza; mannitol; krospowidon; dwutlenek krzemu; stearynian sodu; premiks do powlekania (typ rozpuszczalny w żołądku)).
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami hematopoetycznej kinazy progenitorowej 1 (HPK1).
3. Otrzymywanie chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej, terapii endokrynologicznej, terapii inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych lub innych terapii przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leków (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką IP, z wyjątkiem następujących pozycji:

1) Stosowanie nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką IP.

2) Stosowanie doustnego fluorouracylu i małocząsteczkowych leków celowanych w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leków przed pierwszą dawką IP (w zależności od tego, co jest dłuższe).

3) Stosowanie terapii ziołowych o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką IP.

4. Otrzymywanie innych leków lub terapii badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IP, lub nadal przebywanie w okresie bezpiecznego monitorowania po innych lekach lub terapiach badawczych.

5. Otrzymywanie systemowych glikokortykosteroidów (> 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką IP, z następującymi wyjątkami:

1. Steroidy zastępcze nadnerczy (dawka ≤ 10 mg dziennie prednizonu lub ekwiwalent).
2. Miejscowe, oczne, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu systemowym.
3. Krótkie kursy (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisanych profilaktycznie (np. na alergię na kontrast) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego wywołana przez alergen kontaktowy).

6. Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leków (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką IP (szczegóły w Załączniku 3).

7. Stosowanie silnych inhibitorów P-gp lub substratów P-gp w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leków (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką IP (szczegóły w Załączniku 3).

8. Stosowanie leków zmniejszających kwasowość (ARA) (np. antagonistów receptora histaminowego H2 (blokery H2) i inhibitorów pompy protonowej (IPP)) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leków (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką IP.

9. Poważna operacja narządów (z wyłączeniem biopsji) lub znaczny uraz lub inwazyjne zabiegi stomatologiczne (takie jak ekstrakcja zęba, implanty dentystyczne) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IP, lub konieczność planowej operacji w okresie badania.

10. Poważne niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania kości w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IP.

11. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3 lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IP, lub obecnie ≥ stopień 2 krwawienia lub czynniki, które według oceny badacza wiążą się z wysokim ryzykiem krwawienia (np. aktywna choroba wrzodowa żołądka lub żylaki przełyku).

12. Działania niepożądane poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 według CTCAE v5.0 (z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badacza za niemającą ryzyka bezpieczeństwa, takiej jak wypadanie włosów, obwodowa neurotoksyczność stopnia 2 itp.).

13. Otrzymywanie immunoterapii i doświadczenie ≥ stopnia 3 zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym (irAEs) lub ≥ stopnia 2 zapalenia mięśnia sercowego związanego z układem odpornościowym.

14. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty oponowe z objawami klinicznymi, lub inne dowody, że takie przerzuty nie są kontrolowane, i badacz ocenia, że nie nadają się do włączenia; 15. Perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna lub ropień wewnątrzbrzuszny wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IP, lub badacz stwierdził istnienie czynników wysokiego ryzyka powstawania perforacji/przetoki narządu jamistego (np. naciek nowotworowy w zewnętrznej warstwie ściany jamistej); choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego.

16. Niemożność podawania doustnego lub istnieją stany, które według oceny badacza poważnie wpływają na wchłanianie w przewodzie pokarmowym, takie jak dysfagia, niekontrolowane nudności i wymioty, niedrożność jelit, przewlekłe zapalenie żołądka, zespół gastroparezy lub zwężenie odźwiernika.

17. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawrócić (z wyłączeniem dobrze kontrolowanej cukrzycy typu 1; możliwej do opanowania niedoczynności tarczycy wyłącznie z terapią zastępczą hormonami, lub chorób skóry niewymagających leczenia systemowego, takich jak bielactwo lub łuszczyca).

18. Aktywna infekcja wymagająca systemowego leczenia przeciwinfekcyjnego. 19. Zakażenie HIV, aktywne zakażenie HBV (z HBV DNA przekraczającą ULN) lub aktywne zakażenie HCV (z HCV RNA przekraczającą ULN).

20. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do:

1. Cieżkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, lub blok przedsionkowo-komorowy stopnia II–III.
2. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznej antykoagulacji, lub osoby z filtrami żylnymi.
3. Osoby z niewydolnością serca stopnia III ~ IV według standardów New York Heart Association (NYHA).
4. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 lub wyższego występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IP.
5. Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie (gdzie ciśnienie krwi nie może być kontrolowane na poziomie skurczowego ciśnienia krwi < 140 mmHg i rozkurczowego ciśnienia krwi < 90 mmHg po standardowym leczeniu przeciwnadciśnieniowym).
6. Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, lub stosowanie jakichkolwiek leków towarzyszących znanych lub podejrzewanych o wydłużanie odstępu QT.

21. Obecność klinicznie niekontrolowanego wysięku w trzeciej przestrzeni, według oceny badacza.

22. Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub dowody z wywiadu na zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IP. Lub śródmiąższowa choroba płuc, która nadal wymaga leczenia glikokortykosteroidami (pacjenci z popromiennym włóknieniem płuc nie wymagającym terapii hormonalnej mogą być włączeni).

23. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką IP. Jednakże pacjenci z kontrolowanym rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem in situ szyjki macicy, rakiem in situ piersi lub rakiem płaskonabłonkowym skóry mogą być włączeni.

24. Znana historia nadużywania narkotyków. 25. Obecność zaburzeń psychicznych lub słaba współpraca. 26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 27. Niemożność tolerowania pobierania krwi żylnej. Historia innych poważnych chorób ogólnoustrojowych lub inne powody, które według oceny badacza sprawiają, że osoba nie nadaje się do udziału w badaniu.