Suplementacja cynkiem a infekcje u starszych pacjentów medycznych (ZOOM OUT)

Cel badania Osoby starsze są narażone na zwiększone ryzyko niedoborów mikroelementów, w tym cynku, z powodu ograniczonego spożycia żywności. Niedobór cynku zwiększa podatność na infekcje, co dodatkowo pogłębia podatność osób starszych na powikłania zdrowotne. Infekcje są częste wśród osób starszych i są jedną z głównych przyczyn ostrych przyjęć do szpitala i ponownych hospitalizacji [1,2]. Hipoteza zakłada, że suplementacja cynku u starszych pacjentów ostro przyjętych na oddziały internistyczne może zwiększyć liczbę dni przeżytych poza szpitalem, niezależnie od wyjściowego poziomu cynku w osoczu.

Cele:

Cel główny: Sprawdzenie, czy u starszych pacjentów ostro przyjętych suplementacja cynku raz dziennie przez 12 miesięcy może zwiększyć liczbę dni przeżytych poza szpitalem.

Cele drugorzędne: Ocena, czy suplementacja cynku raz dziennie może zmniejszyć stosowanie antybiotyków, liczbę ponownych hospitalizacji i śmiertelność w ciągu 12-miesięcznego okresu obserwacji.

Metoda Badanie to sklasterowe randomizowane badanie kontrolowane. Łącznie zostanie włączonych 8000 pacjentów, podzielonych na trzy grupy. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat, zgłaszający się na Oddział Ratunkowy Internistyczny w Szpitalu Herlev, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Automatyczne wyskakujące okienko w dokumentacji medycznej pacjenta będzie pojawiać się w blokach czasowych i losowo przydzielać pacjentów do interwencji z suplementacją cynku (interwencja n = 1000), zalecenia suplementacji cynku (zalecenie n = 3000) lub grupy kontrolnej (n = 4000), niezależnie od poziomu cynku w osoczu przy przyjęciu. Lekarz prowadzący oceni, czy pacjent kwalifikuje się do badania i włączy go do badania.

Pomiary i zbieranie danych klinicznych Dane dotyczące ponownych hospitalizacji i śmiertelności będą zbierane z elektronicznej dokumentacji medycznej EPIC (Sundhedsplatformen). Dane dotyczące przepisanych antybiotyków będą pobierane z Duńskiego Krajowego Rejestru Recept. Przepisane antybiotyki w ciągu 15 dni będą traktowane jako pojedyncze leczenie, jak opisano w poprzednim badaniu [17].

Plan badawczy Projekt "ZOOM" będzie realizowany w ramach programu doktoranckiego. Oczekuje się, że rekrutacja rozpocznie się w lutym 2026. Oczekuje się, że okres rekrutacji potrwa 12 miesięcy, po którym nastąpi 12-miesięczny okres interwencji. W związku z tym okres interwencji zakończy się w styczniu 2028.

Ocena przestrzegania zaleceń Aby zminimalizować marnowanie suplementów cynku, pacjenci w grupie interwencyjnej będą kontaktowani co 3 miesiące w celu oceny dalszego zapotrzebowania na cynk, co będzie odzwierciedlać przestrzeganie zaleceń interwencji.

Uwagi statystyczne

1. Obliczenia mocy Nie ma dostępnych danych do oszacowania pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest liczba dni przeżytych poza szpitalem 12 miesięcy po ostrej hospitalizacji starszych pacjentów internistycznych. Jednak w poprzednim badaniu dotyczącym pacjentów z nie-STEMI stwierdzono średnią (SD) 273 (123) dni [21]. Zakładając, że suplementacja cynku może zwiększyć liczbę dni przeżytych poza szpitalem o 3% (8 dni), oszacowaliśmy wielkość próby na około 7422 pacjentów (3712 w każdej grupie), z szacowaną mocą 80%, dwustronnym poziomem istotności α = 0,05. Ze względu na szacowaną około 10% stopę utraty do obserwacji, planujemy włączyć 8000 pacjentów do badania. Planujemy randomizować uczestników do trzech grup: interwencji, zalecenia i kontroli. Jednakże grupy interwencji i zalecenia będą traktowane jako jedna grupa do analizy. Planujemy włączać pacjentów w ciągu 1-rocznego okresu badania. Około 16 900 starszych pacjentów (≥ 65 lat) jest hospitalizowanych rocznie na Oddziale Ratunkowym Internistycznym w Szpitalu Herlev.
2. Plan analizy statystycznej danych Zmienne kategorialne będą porównywane za pomocą testu chi-kwadrat, jeśli będzie to odpowiednie; w przeciwnym razie zostanie użyty dokładny test Fishera. Analizy opisowe zmiennych ciągłych będą przeprowadzane za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Wyniki binarne będą analizowane za pomocą regresji logistycznej i prezentowane jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI). Całkowite przeżycie (OS) będzie analizowane za pomocą estymatora Kaplana-Meiera; wskaźniki hazardu (HR) i 95% CI będą szacowane za pomocą regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Pierwszorzędowy punkt końcowy (Dni przeżyte poza szpitalem) będzie porównywany jako zmienna ciągła między dwiema grupami za pomocą testu analizy wariancji.

Ryzyka, zdarzenia niepożądane i wady

a. Środki bezpieczeństwa minimalizujące ból, dyskomfort, strach i inne ryzyka Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie podczas i po hospitalizacji. Grupa interwencyjna otrzyma jedną kapsułkę siarczanu cynku 22 mg raz dziennie przez 12 miesięcy. Ta dawka opiera się na ocenie skuteczności w redukcji infekcji [18,19], poprawie funkcji immunologicznych [22,23], przy jednoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa, bez poważnych działań niepożądanych [17,24-31]. Dawka ta jest daleka od toksycznego poziomu cynku wynoszącego 1-2 gramy dziennie [11], bez ryzyka poważnych działań niepożądanych [24-28,30,32] i poniżej poziomu określonego przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) (40 mg/dzień) [33]. Działania niepożądane cynku w dawkach około 22 mg dziennie są łagodne i najczęściej obejmują objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, niestrawność, zawroty głowy) oraz suchość w ustach [30,34]. W ostatnim przeglądzie Cochrane nie było możliwe odróżnienie działań niepożądanych spowodowanych suplementacją cynku od zdarzeń spowodowanych samym przeziębieniem (np. ból głowy) [35].

Przewlekła toksyczność cynku prowadzi do niedoboru miedzi z efektami w szpiku kostnym (granulocytopenia, anemia syderoblastyczna, zespół mielodysplastyczny) i neurologicznymi (wstępujący zespół polineuropatii czuciowo-ruchowej) [9,11,25,36]. Niedobór miedzi jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym długotrwałego przedawkowania cynku [9]. Dzienna dawka cynku 45 mg została wcześniej uznana za bezpieczną w zdrowej kohorcie osób starszych; nie obniżała poziomu miedzi w osoczu, a jednocześnie suplementacja cynku znacząco zmniejszyła liczbę infekcji [17]. Cynk generalnie nie jest uważany za rakotwórczy. 30-letnie badanie obserwacyjne wykazało, że niskie spożycie cynku < 9 mg/dzień może zwiększać ryzyko raka prostaty, podczas gdy ekstremalnie wysokie dawki > 75 mg/dzień i długotrwała suplementacja mogą zwiększać ryzyko agresywnego raka prostaty [37].

Informacje z dokumentacji pacjenta Nie będziemy korzystać z dokumentacji medycznej bez zgody.

Do realizacji badania zostaną zebrane następujące konkretne informacje:

• Wiek, aby ocenić, czy określone grupy wiekowe mogą odnieść większe korzyści z suplementacji cynku niż inne.
• Wyniki rutynowych parametrów krwi (CRP, neutrofile, leukocyty, płytki krwi, hemoglobina, elektrolity, kreatynina, eGFR, enzymy wątrobowe, lipidy, HbA1c)
• Waga, wzrost
• Dane demograficzne
• Wyniki rutynowo ocenianej Skali Słabości Klinicznej (Clinical Frailty Scale)
• Historia chorób i liczba rozpoznań wypisowych ICD-10 z 5 lat przed przyjęciem, w celu oceny współchorobowości.
• Liczba i rodzaj leków przy przyjęciu, w celu oceny polipragmazji
• Długość hospitalizacji
• Ponowna hospitalizacja, przyczyna i liczba dni hospitalizacji w ciągu 6 i 12 miesięcy
• Stosowanie antybiotyków w ciągu 6 i 12 miesięcy
• Data zgonu i przyczyna lub dzień obserwacji, jeśli pacjent żyje 12 miesięcy po włączeniu

Przetwarzanie danych osobowych w projekcie Dane będą przetwarzane zgodnie z Rozporządzeniem o Ochronie Danych i ustawą o ochronie danych. Badanie zostało zatwierdzone przez Duński Narodowy Komitet Etyki Badań Medycznych (VMK) i Duńską Agencję Ochrony Danych przed włączeniem pacjentów. Dane będą przechowywane do 5 lat po zakończeniu badania.

Wycofanie pacjenta Wycofanie może nastąpić, jeśli uczestnik wycofa zgodę na udział w badaniu i/lub wycofa zgodę na wykorzystanie swoich danych. Jeśli uczestnik wycofa zgodę, nie zostanie włączony do badania, a jego dane nie będą przechowywane ani analizowane. Informacje dotyczące wycofania będą uzyskiwane za pośrednictwem "Sundhedsplatformen". Uczestnik zostanie poinformowany, że może wycofać zgodę w dowolnym momencie. Uczestnicy otrzymają list cyfrowy dwa tygodnie po wypisie, opisujący ich udział w badaniu i informujący o prawie do wycofania zgody.

Rekrutacja uczestników i świadoma zgoda

a. Rekrutacja uczestników Jest to badanie sklasterowe randomizowane, w którym każdy klaster składa się z czasu. Lekarz prowadzący oceni, czy pacjent kwalifikuje się (żadne z kryteriów wykluczenia nie występuje), a następnie włączy pacjenta.