Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność terapii BCMA-GPRC5D CAR-T u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali trzy lub więcej linii leczenia

Kryteria włączenia:

1. Pacjent lub jego opiekun rozumie i dobrowolnie podpisuje formularz świadomej zgody oraz przewiduje się, że będzie w stanie ukończyć badania kontrolne i leczenia zgodnie z procedurami badawczymi;
2. Wiek 18-75 lat (włącznie), płeć nieograniczona;
3. Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMWG, pacjenci z rozpoznanym szpiczakiem mnogim;
4. W oparciu o którekolwiek z poniższych kryteriów, podczas badań przesiewowych określono mierzalne zmiany: poziom monoklonalnej paraproteiny (białka M) we krwi ≥ 1,0 g/dL lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny; lub szpiczak mnogi typu lekkiego łańcucha zdiagnozowany jako nieposiadający mierzalnych zmian w surowicy lub moczu: wolny łańcuch lekki immunoglobuliny surowicy ≥ 10 mg/dL oraz nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny surowicy κ/γ;

5. W przeszłości otrzymał co najmniej trzy linie leczenia szpiczaka mnogiego, które powinny obejmować:

   1. Jeden inhibitor proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib itp.);
   2. Jeden immunomodulator (np. talidomid, lenalidomid, pomalidomid itp.);
   3. Jedno przeciwciało monoklonalne anty-CD38;

6. Istnieją dowody na to, że choroba szpiczaka mnogiego u pacjenta jest nawrotowa/oporna lub pierwotnie oporna, zdefiniowana jako:

   1. Nawrotowa/oporna: brak odpowiedzi na terapię ratunkową (brak odpowiedzi definiuje się jako nieosiągnięcie minimalnej odpowiedzi [MR] lub progresję choroby podczas leczenia), lub progresja choroby w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia, lub progresja choroby po osiągnięciu MR lub powyższej remisji;
   2. Pierwotnie oporna: nie osiągnięto odpowiedzi na leczenie na poziomie MR lub wyższym, w tym pacjenci, którzy nigdy nie osiągnęli remisji na poziomie MR lub wyższym, ale białko M nie uległo znaczącej zmianie i nie ma dowodów na progresję kliniczną, oraz pacjenci z pierwotną opornością i progresją, spełniający definicję progresji.
7. Pacjent wyzdrowiał z toksyczności poprzedniego leczenia, tj. stopień toksyczności według CTCAE jest mniejszy niż 2 (chyba że nieprawidłowość jest związana z guzem lub według oceny badacza znajduje się w stanie stabilnym, co ma niewielki wpływ na bezpieczeństwo lub skuteczność);
8. Wskaźnik sprawności według ECOG wynosi 0-2, a szacowany okres przeżycia przekracza 3 miesiące;

9. Posiada odpowiednią funkcję narządów:

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (ULN);
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność ULN;
   3. Całkowita bilirubina ≤ 1,5-krotność ULN;
   4. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność ULN, lub klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobina ≥ 50g/L (nie mogła otrzymać wsparcia transfuzjami krwi w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
   6. Nasycenie tlenem wewnątrzgałkowe ≥ 92%;
   7. Skorygowany wapń w surowicy ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) lub wolny wapń zjonizowany ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%, potwierdzona echokardiograficznie, bez wysięku osierdziowego i bez klinicznie istotnych wyników elektrokardiogramu;
   9. Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego;
10. Można założyć wymagany dostęp żylny i nie ma przeciwwskazań do pobierania białych krwinek.

Kryteria wyłączenia:

1. W ciągu 3 lat, zdiagnozowano lub leczono jakikolwiek inny agresywny nowotwór złośliwy oprócz szpiczaka mnogiego;
2. Wcześniej otrzymano następujące leczenia przeciwnowotworowe (przed pobraniem i przygotowaniem komórek CAR-T): w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) otrzymano terapię celowaną, terapię epigenetyczną lub leczenie lekiem eksperymentalnym, lub zastosowano inwazyjne urządzenia medyczne eksperymentalne; otrzymano leczenie przeciwciałem monoklonalnym na szpiczaka mnogiego w ciągu 21 dni; otrzymano leczenie cytotoksyczne w ciągu 14 dni; otrzymano leczenie inhibitorem proteasomu w ciągu 14 dni; otrzymano leczenie immunomodulatorem w ciągu 7 dni; otrzymano radioterapię w ciągu 14 dni (z wyjątkiem pól obejmujących ≤5% rezerw szpikowych);
3. Podejrzewa się, że MM zaangażował ośrodkowy układ nerwowy lub opony mózgowe i potwierdzono to za pomocą MRI lub CT, lub występują inne aktywne choroby ośrodkowego układu nerwowego;
4. Na etapie badań przesiewowych, występowała makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, zmiany endokrynologiczne, choroba monoklonalnego białka i zmiany skórne) lub pierwotna amyloidoza AL;
5. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), lub dodatnie przeciwciało anty-HBc (HBcAb) i miano DNA HBV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica ustalona przez instytucję badawczą; dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatni HCV-RNA we krwi obwodowej; dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); ilościowe wykrycie DNA wirusa cytomegalii (CMV) jest wyższe niż dolna granica ustalona przez instytucję badawczą; dodatnie przeciwciało przeciwko krętkowi kiły; ilościowe wykrycie DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) jest wyższe niż dolna granica ustalona przez instytucję badawczą;
6. Osoby z historią ciężkich reakcji alergicznych [ciężkie reakcje alergiczne definiuje się jako reakcje alergiczne drugiego lub wyższego stopnia, a gdy występują reakcje alergiczne, pojawia się którekolwiek z następujących objawów klinicznych: niedrożność dróg oddechowych (katar, kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu), tachykardia, niedociśnienie, arytmia, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), nietrzymanie moczu i stolca, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, sinica, wstrząs, zatrzymanie krążenia i oddychania) lub znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik aktywny leków włączonych do tego badania, substancje pomocnicze lub produkty mysie, lub białka krzyżowo-reaktywne z różnych gatunków;
7. Cierpienie na ciężkie choroby serca, w tym, ale nie ograniczając się do ciężkich arytmii, niestabilnej dławicy piersiowej, rozległego zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca w klasie III lub IV według NYHA przed badaniem przesiewowym, przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub przebyta operacja pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), historia niewyjaśnionych omdleń nie spowodowanych przez wazowagalne lub odwodnienie, historia ciężkiej kardiomiopatii nie niedokrwiennej, oporne nadciśnienie tętnicze (oporne nadciśnienie definiuje się jako: po poprawie stylu życia, stosowaniu rozsądnych i tolerowanych co najmniej ≥ 3 rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych (w tym diuretyków) przez ponad 1 miesiąc, ciśnienie krwi nadal nie może być kontrolowane lub przyjmowanie ≥ 4 rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych może skutecznie kontrolować ciśnienie krwi);
8. Choroby ogólnoustrojowe uznane przez badacza za niestabilne: w tym, ale nie ograniczając się do ciężkich chorób wątroby, nerek lub chorób metabolicznych wymagających leczenia farmakologicznego;
9. Występowała ostra/przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub pacjenci wymagający leczenia immunosupresyjnego z powodu GVHD;
10. Pacjenci z aktywnymi autoimmunologicznymi lub zapalnymi chorobami układu nerwowego (takimi jak zespół Guillain-Barré (GBS), stwardnienie zanikowe boczne (ALS)) oraz klinicznie istotnymi aktywnymi chorobami naczyniowo-mózgowymi (takimi jak obrzęk mózgu, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES));
11. Osoby z nagłymi przypadkami nowotworowymi (takimi jak ucisk rdzenia kręgowego, niedrożność jelit, leukostaza, zespół lizy guza itp.) wymagającymi leczenia doraźnego przed badaniem przesiewowym lub podczas reinfuzji;
12. Posiadanie infekcji wymagających leczenia antybiotykami, takich jak niekontrolowane infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub inne;

13. W ciągu 1 tygodnia przed pobraniem krwi do przygotowania CAR-T, stosowano leki wpływające na liczbę krwinek pacjenta.

    Krótkodziałające leki cytokinowe hematopoetyczne, lub osoby, które stosowały długodziałające leki cytokinowe hematopoetyczne w ciągu 2 tygodni i których przygotowanie zostało uznane za dotknięte przez badaczy badania.

14. Podczas badań przesiewowych, w ciągu 2 tygodni przed planowanym przygotowaniem komórek CAR-T, osoby, które obecnie otrzymują hormony lub leki immunosupresyjne, i których przygotowanie jest oceniane przez badaczy badania jako dotknięte:

    1. Hormony: Osoby, które obecnie otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową i których leczenie wymaga długotrwałej ogólnoustrojowej terapii steroidowej w okresie leczenia (z wyjątkiem wziewnego lub miejscowego stosowania); oraz osoby, które otrzymały ogólnoustrojową terapię steroidową w ciągu 72 godzin przed infuzją komórek (z wyjątkiem wziewnego lub miejscowego stosowania);
    2. Leki immunosupresyjne: Osoby, które obecnie otrzymują leki immunosupresyjne;
15. W ciągu 4 tygodni przed schematem kondycjonowania, osoby, które przeszły poważną operację (z wyjątkiem operacji diagnostycznych i biopsji) lub osoby, u których planuje się poważną operację w okresie badania, lub osoby, których rany operacyjne nie zagoiły się w pełni przed włączeniem do badania;
16. W ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, osoby, które otrzymały szczepionki zawierające żywe (atenuowane) wirusy;
17. Osoby z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi;
18. Osoby nadużywające alkoholu lub z historią nadużywania narkotyków;
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, oraz uczestniczki badania płci żeńskiej, które planują zajście w ciążę w ciągu 2 lat po infuzji komórek lub których partnerzy płci męskiej planują poczęcie w ciągu 2 lat po infuzji komórek;