Badanie eksploracyjne skuteczności i bezpieczeństwa esketaminy i deksmedetomidyny u nieintubowanych pacjentów OIT z nadpobudliwym majaczeniem (SEED-NIRS)

Majaczenie definiuje się jako ostre zaburzenie uwagi i świadomości, które rozwija się w krótkim czasie i towarzyszą mu inne zaburzenia poznawcze, takie jak deficyty pamięci, dezorientacja lub nieprawidłowości percepcyjne. Reprezentuje ono najczęstszą kliniczną manifestację ostrej dysfunkcji mózgu na oddziale intensywnej terapii (OIT). Na podstawie aktywności psychomotorycznej majaczenie dzieli się na trzy podtypy: hiperaktywny, hipoaktywny i mieszany. Majaczenie hiperaktywne jest formą najłatwiej rozpoznawaną, charakteryzującą się pobudzeniem, chwiejnością emocjonalną, halucynacjami lub urojeniami. Pacjenci z tym podtypem często wykazują zachowania impulsywne – takie jak próby usunięcia linii dożylnych na OIT – które mogą prowadzić do poważnych obrażeń lub sytuacji zagrażających życiu. Ponadto pobudzenie wywołuje stan stresu fizjologicznego, nasila reakcje neuroendokrynne, zwiększa obciążenie narządów i może zaostrzyć chorobę podstawową. Na przykład może podnieść ciśnienie krwi, zwiększyć częstość akcji serca i zwiększyć zużycie tlenu, potencjalnie wywołując zdarzenia sercowe lub naczyniowo-mózgowe u pacjentów z chorobami współistniejącymi. Podczas epizodów pobudzenia lub majaczenia podwyższone są markery zapalne, takie jak IL-6, IL-8, IL-2 i CRP. Wzrost prozapalnych cytokin aktywuje mikroglej, prowadząc do dalszego uwalniania mediatorów zapalnych i tworząc błędne koło, które nasila neurozapalenie. Zgodnie z Chińskimi Wytycznymi dotyczącymi Bólu i Sedacji u Dorosłych Pacjentów OIT, majaczenie jest czynnikiem ryzyka złego rokowania u pacjentów OIT, nie tylko zwiększając śmiertelność i wydłużając pobyt w szpitalu, ale także nakładając znaczące obciążenie ekonomiczne. Biorąc pod uwagę te niekorzystne konsekwencje, wczesne postępowanie z majaczeniem na OIT jest szczególnie ważne.

Strategie leczenia majaczenia obejmują podejścia nie farmakologiczne, takie jak te włączone w model opieki skojarzonej jak pakiet ABCDE, które wykazały wsparcie w procesie zdrowienia. Chociaż pakiet ABCDE jest poparty wysokiej jakości dowodami dotyczącymi jego skuteczności i bezpieczeństwa, jego złożoność często utrudnia pełną implementację w praktyce klinicznej, prowadząc do większego polegania na interwencjach farmakologicznych. Profilaktyka farmakologiczna może obejmować suplementy takie jak melatonina w celu poprawy jakości snu i uniknięcia majaczenia związanego z deprywacją snu. Selektywny agonista receptora melatoniny, ramelteon, skraca latencję snu i wspomaga utrzymanie snu poprzez modulację sygnałów z jądra nadskrzyżowaniowego, potencjalnie zmniejszając częstość występowania majaczenia. Jednak niektóre badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania majaczenia w porównaniu z placebo, a solidne dowody na jego skuteczność nadal są niewystarczające. Inne podejście obejmuje stosowanie leków przeciwpsychotycznych, takich jak haloperidol lub olanzapina. Niemniej jednak badania wskazują, że haloperidol nie skraca istotnie czasu trwania majaczenia i może być związany z wyższą sześciomiesięczną śmiertelnością. Wysokie dawki haloperidolu mogą również wywołać kardiotoksyczność, w tym wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes i hipotensję. Dodatkowo, agoniści receptora GABA, takie jak benzodiazepiny, są stosowane do sedacji i przeciwlękowo u pacjentów w stanie krytycznym, jednak długotrwałe stosowanie uważa się za zwiększające ryzyko majaczenia. Dekstymetomidyna, silny i wysoce selektywny agonista receptora α2-adrenergicznego, oferuje właściwości sedacyjne, przeciwbólowe, przeciwlękowe i oszczędzające opioidy. Jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej i, w porównaniu z innymi środkami sedacyjnymi, wykazuje zalety w zmniejszaniu powikłań pooperacyjnych i skracaniu czasu pobytu w szpitalu. Prospektywne badanie u pacjentów z niewydolnością oddechową typu II otrzymujących niewintubacyjne wsparcie oddechowe porównywało dekstymetomidynę, propofol i remifentanyl pod kątem sedacji i analgezji. Grupa dekstymetomidynowa wykazała niższe wskaźniki niepowodzenia niewintubacyjnego wsparcia oddechowego, niższą śmiertelność oraz krótsze pobyty na OIT i w szpitalu. Jednak żadne obecne wytyczne nie zalecają dekstymetomidyny do postępowania z pobudzeniem lub majaczeniem występującym podczas niewintubacyjnego wsparcia oddechowego.

Niewintubacyjne wsparcie oddechowe jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej, jednak jego wskaźnik niepowodzenia jest znaczny. Badania donoszą o wskaźnikach niepowodzenia od 15% do 38% – a nawet do 50% w niektórych środowiskach – wśród pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową. Część tych niepowodzeń można przypisać pobudzeniu lub majaczeniu podczas terapii. Na przykład jedno badanie wykazało, że 18,1% pacjentów OIT rozwinęło majaczenie podczas niewintubacyjnej wentylacji z dodatnim ciśnieniem, a majaczenie było niezależnie związane z niewydolnością wentylacyjną. Słaba tolerancja z powodu lęku lub dyskomfortu jest uważana za kluczowy czynnik niepowodzenia niewintubacyjnego wsparcia oddechowego. Inne badanie doniosło o 18,18% częstości występowania majaczenia u pacjentów otrzymujących sekwencyjną tlenoterapię przez wąsy nosowe o wysokim przepływie po ekstubacji. W przypadkach niewydolności wentylacyjnej wtórnej do pobudzenia lub majaczenia podczas niewintubacyjnego wsparcia, umiarkowana sedacja jest zalecaną strategią poprawy wskaźników sukcesu. Chociaż dekstymetomidyna może skrócić czas pobudzenia u niewintubowanych pacjentów OIT, jej wpływ na skrócenie czasu trwania majaczenia lub zapobieganie intubacji pozostaje niepewny, jak sugeruje badanie 4D u pacjentów z majaczeniem hiperaktywnym. Ponadto dekstymetomidyna znacząco zwiększa ryzyko bradykardii i hipotensji, a jej ulotka odnotowuje dodatkowe działania niepożądane, takie jak ból głowy, suchość w ustach, nudności, wymioty i nieprawidłowe wahania temperatury ciała.

Ketamina, pochodna fencyklidyny, zapewnia hemodynamicznie stabilną anestezję poprzez centralną stymulację współczulną bez znaczącej depresji oddechowej. Połączenie ketaminy i dekstymetomidyny wiązało się z lepszą zgodnością z maską lub hełmem, szybszym początkiem sedacji i poprawioną stabilnością hemodynamiczną. Mechanistycznie, ketamina zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenia noradrenaliny i dopaminy w sposób zależny od czasu i dawki, podczas gdy dekstymetomidyna może powodować bradykardię i wazodylatację. Zatem ich połączenie może wywołać przeciwstawne efekty, dając netto wynik "ujemny ujemny dodatni". Wielomodalny schemat taki jak esketamina w połączeniu z dekstymetomidyną do postępowania z pobudzeniem lub majaczeniem podczas niewintubacyjnego wsparcia oddechowego może oferować obiecujące podejście do osiągnięcia szybkiej sedacji, zmniejszenia częstości majaczenia i utrzymania stabilności hemodynamicznej.

Esketamina, enancjomer S racemicznej ketaminy, jest uważana za około dwa do trzech razy silniejszą niż racemat i wiąże się z bardziej korzystnym profilem działań niepożądanych, w tym mniejszą liczbą objawów psychotomimetycznych. Niska dawka esketaminy wykazała zmniejszenie częstości i nasilenia kaszlu związanego z ekstubacją u pacjentów poddawanych operacji laryngoskopowej oraz zmniejszenie częstości majaczenia pooperacyjnego i poziomu bólu u starszych pacjentów chirurgicznych. U wątłych starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej resekcji radykalnej z powodu guzów przewodu pokarmowego, niska dawka esketaminy obniżyła stężenia biomarkerów związanych z majaczeniem i skutecznie zmniejszyła częstość majaczenia pooperacyjnego. Obecnie połączenie esketaminy i dekstymetomidyny było stosowane w różnych środowiskach, w tym w znieczuleniu śródoperacyjnym, sedacji proceduralnej u dzieci, endoskopii przewodu pokarmowego, analgezji pourazowej i wentylacji mechanicznej. Jednak jej przydatność do majaczenia występującego podczas niewintubacyjnego wsparcia oddechowego nie została formalnie oceniona. Wcześniejsze prace naszej grupy badawczej potwierdziły, że połączenie jest bezpieczne i skuteczne do sedacji u pacjentów OIT z wentylacją mechaniczną, zmniejszając czas pobytu na OIT i czas do przebudzenia bez zwiększania hipotensji lub bradykardii, w porównaniu z samą dekstymetomidyną. Bazując na tych wstępnych ustaleniach, to badanie zbada skuteczność i bezpieczeństwo esketaminy w połączeniu z dekstymetomidyną do postępowania z majaczeniem hiperaktywnym u pacjentów OIT otrzymujących niewintubacyjne wsparcie oddechowe, w celu dostarczenia nowych spostrzeżeń poprawiających wyniki związane z majaczeniem u pacjentów w stanie krytycznym.