Bezpieczeństwo i skuteczność egzosomów ludzkich komórek macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej w ostrym niedokrwiennym udarze mózgu

Niniejsze badanie kliniczne ma na celu zbadanie nowego środka terapeutycznego – egzosomów komórek macierzystych pochodzących z ludzkiej tkanki tłuszczowej (ADSC-exo, STX11102) – podawanego w postaci aerozolu do nosa pacjentom z ostrym niedokrwiennym udarem mózgu (AIS). Uzasadnienie opiera się na obiecujących danych przedklinicznych, które wykazują, że ADSC-exo podane donosowo mogą przekraczać barierę krew-mózg, modulować neurozapalenie, zmniejszać objętość zawału i sprzyjać funkcjonalnej regeneracji w zwierzęcych modelach udaru.<\/p>

Projekt badania i fazy:<\/p>

Badanie wykorzystuje dwuczęściowy, wczesnofazowy projekt eksploracyjny, łączący ustalanie dawki i wstępną ocenę skuteczności.<\/p>

Część 1: Badanie z pojedynczą rosnącą dawką (SAD): Jest to otwarta faza eskalacji dawki w celu oceny wstępnego bezpieczeństwa i tolerancji. Dwunastu pacjentów z łagodnym AIS (NIHSS 1-4, początek w ciągu 72 godzin) zostanie włączonych w jednym ośrodku. Trzy poziomy dawki zostaną przetestowane sekwencyjnie: Kolej Dawki 1 (2×10⁹ cząstek/mL), Kolej 2 (4×10⁹ cząstek/mL) i Kolej 3 (8×10⁹ cząstek/mL), z 4 pacjentami na kolejkę. Wszyscy pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę aerozolu do nosa ADSC-exo oraz standardową opiekę. Eskalacja do następnej, wyższej kolejki dawki wymaga zakończenia 14-dniowej obserwacji bezpieczeństwa dla wszystkich pacjentów w bieżącej kolejce oraz formalnego przeglądu bezpieczeństwa przez Głównego Badacza (PI) i sponsora. Eskalacja jest dozwolona tylko wtedy, gdy liczba pacjentów doświadczających niepożądanych zdarzeń (AE) stopnia ≥3, uznanych za związane z badanym lekiem, wynosi ≤50% (tj. ≤2 pacjentów) w zakończonej kolejce.<\/p>

Część 2: Badanie z wielokrotną rosnącą dawką (MAD): Jest to randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo faza ekspansji dawki w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i zbadania skuteczności. Czterdziestu ośmiu pacjentów z umiarkowanym AIS (NIHSS 5-12, początek w ciągu 72 godzin) zostanie włączonych w około pięciu ośrodkach. Wejście do tej części wymaga pozytywnego przeglądu bezpieczeństwa wszystkich danych z części SAD. Pacjenci zostaną zrandomizowani do dwóch sekwencyjnych grup dawkowania (Niska Dawka i Wysoka Dawka). Specyficzne dawki (X i Y ×10⁹ cząstek/mL) dla części MAD zostaną ustalone na podstawie wyników SAD. Każda grupa dawkowania składa się z 24 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania albo aerozolu do nosa ADSC-exo (n=16), albo dopasowanego placebo (sól fizjologiczna, n=8) codziennie przez 14 dni, oprócz standardowej opieki. Grupa Niskiej Dawki musi zakończyć rekrutację i 14-dniową obserwację bezpieczeństwa przed rozpoczęciem rekrutacji do grupy Wysokiej Dawki, stosując te same kryteria bezpieczeństwa (≤50% pacjentów z powiązanymi AE stopnia ≥3) dla postępu.<\/p>

Populacja badania: Kluczowe kryteria włączenia: wiek 18-80 lat, niedokrwienny udar mózgu w przednim krążeniu, mRS przed udarem ≤1. Kluczowe kryteria wykluczenia: ciężki udar (NIHSS >12), zawał lakunarny/pnia mózgu/móżdżku, potrzeba interwencji wewnątrznaczyniowej, krwotok śródczaszkowy, nowotwór złośliwy, niedobór odporności, istotne upośledzenie czynności wątroby/nerek, aktywna ciężka infekcja oraz pozytywna serologia w kierunku HIV, HBV (z dodatnim DNA), HCV lub kiły.<\/p>

Punkty końcowe:<\/p>

Pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa: Częstość występowania, ciężkość i przyczynowość niepożądanych zdarzeń pojawiających się podczas leczenia (TEAE) i poważnych niepożądanych zdarzeń (SAE); zmiany w błonie śluzowej nosa, czynności płuc i immunoglobulinach.<\/p>

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:<\/p>

SAD: Zmiana od wartości wyjściowej w NIHSS, mRS i indeksie Barthela (BI) w Dniu 14.<\/p>

MAD: Zmiana w NIHSS w Dniu 14; zmiana w mRS i BI w Dniach 7, 14, 30 i 90; zmiana objętości zmiany zawału mózgu w MRI w Dniu 90.<\/p>

Eksploracyjne punkty końcowe (MAD): Zmiany w cytokinach zapalnych (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).<\/p>

Procedury badania: Harmonogram obejmuje 7-dniowy okres badań przesiewowych, okres leczenia (1 dzień dla SAD, 14 dni dla MAD) oraz okres obserwacji (14 dni dla SAD, 76 dni dla MAD). Oceny obejmują skale neurologiczne (NIHSS, mRS, BI), badania laboratoryjne, parametry życiowe, EKG, MRI i badania czynności płuc.<\/p>

Analiza statystyczna: Jest to badanie eksploracyjne z wielkością próby opartą na praktyce klinicznej. Bezpieczeństwo będzie analizowane w Zbiorze Bezpieczeństwa (SS). Skuteczność będzie analizowana opisowo dla części SAD. Dla części MAD, skuteczność będzie analizowana w Pełnym Zbiorze Analizy (FAS) i zbiorze Intencji Leczenia (ITT) przy użyciu odpowiednich modeli statystycznych (np. ANCOVA dla ciągłych punktów końcowych, test Cochrana-Mantela-Haenszla dla)<\/p>