Kanadyjskie Badanie i Rejestr Cholestazy Wątrobowej u Dzieci (PEARL)

Genetycznie uwarunkowane choroby cholestatyczne wątroby stanowią główną przyczynę przewlekłych chorób wątroby, zachorowalności i przeszczepów wątroby u dzieci. Wśród nich zespół Alagille'a (ALGS) oraz spektrum zaburzeń tradycyjnie grupowanych jako postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC) stanowią znaczną część przypadków cholestazy pediatrycznej na świecie. Postępy w genetyce molekularnej wykazały, że PFIC reprezentuje jedynie podzbiór szerszej i rozwijającej się grupy zaburzeń monogenowych wpływających na tworzenie, wydzielanie i transport żółci. W związku z tym termin genetyczna cholestaza wewnątrzwątrobowa (GIC) pojawił się jako bardziej inkluzywna i biologicznie dokładna klasyfikacja, obejmująca zarówno klasyczne zaburzenia PFIC, jak i genetycznie zdefiniowane stany cholestatyczne, które nie pasują do istniejących podtypów PFIC.

Genetyczna cholestaza wewnątrzwątrobowa (GIC) odnosi się do heterogennej grupy dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się upośledzoną syntezą, transportem lub wydzielaniem kanalikowym kwasów żółciowych, prowadząc do przewlekłej cholestazy wewnątrzwątrobowej rozpoczynającej się w okresie niemowlęcym lub dzieciństwie. Ta kategoria obejmuje, ale nie ogranicza się do, zaburzeń spowodowanych patogennymi wariantami w genach takich jak ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B i innych, a także nowo opisanych lub ultrarzadkich schorzeń, które nie są jeszcze formalnie sklasyfikowane. Co ważne, przebieg kliniczny, odpowiedź na leczenie i długoterminowe wyniki GIC znacznie różnią się w zależności od genotypu, podkreślając potrzebę szczegółowych, podłużnych danych powiązanych z fenotypem genotypu. Zespół Alagille'a, zaburzenie wieloukładowe najczęściej spowodowane patogennymi wariantami w JAG1 lub NOTCH2, reprezentuje odrębny, ale pokrewny stan cholestatyczny o znacznej zmienności w ciężkości i wynikach wątrobowych. Pomimo nakładających się strategii terapeutycznych z GIC, w szczególności rosnącego stosowania inhibitorów jelitowego transportera kwasów żółciowych (IBAT). ALGS ma unikalne trajektorie kliniczne, które uzasadniają dedykowane, specyficzne dla choroby badania w ramach ujednoliconego rejestru.

Kanadyjska Grupa Badawcza Hepatologii Pediatrycznej (CPHRG) jest krajową siecią współpracy obejmującą wszystkie akademickie centra hepatologii pediatrycznej w Kanadzie. Grupa jest poświęcona rozwijaniu badań, poprawie wyników klinicznych i informowaniu polityki zdrowotnej dla dzieci z chorobami wątroby poprzez skoordynowane, wieloośrodkowe inicjatywy. Pomimo tej ujednoliconej krajowej infrastruktury, Kanada obecnie nie posiada dedykowanego rejestru hepatologii pediatrycznej skupionego na genetycznych zaburzeniach cholestatycznych.

Głównym celem tego badania jest utworzenie krajowego, wieloośrodkowego, podłużnego rejestru dla dzieci z ALGS i GIC w Kanadzie, włączając zarówno prospektywną rejestrację, jak i retrospektywną zbiórkę danych, oraz zapewnienie standaryzowanego, wysokiej jakości pozyskiwania danych we wszystkich uczestniczących centrach hepatologii pediatrycznej.

Cele drugorzędne to: scharakteryzowanie naturalnej historii ALGS i GIC, w tym progresji choroby, wyników klinicznych i powikłań w czasie, ocena rzeczywistej skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów jelitowego transportera kwasów żółciowych (IBAT) i innych interwencji terapeutycznych w rutynowej praktyce klinicznej, ocena długoterminowych wyników związanych z różnymi strategiami leczenia i identyfikacja niezaspokojonych potrzeb klinicznych w celu informowania przyszłych priorytetów badawczych i rozwoju terapeutycznego, generowanie dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej w celu wspierania podejmowania decyzji klinicznych i informowania polityki zdrowotnej, wcluding sprawiedliwy dostęp do specjalistycznej opieki i nowych terapii dla rzadkich pediatrycznych zaburzeń cholestatycznych, oraz wspieranie rozwoju i rozpowszechniania standaryzowanych ram opieki klinicznej i zaleceń najlepszych praktyk w kanadyjskich centrach hepatologii pediatrycznej.

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy pediatryczni (<18 lat) z genetycznie potwierdzonym lub klinicznie zdiagnozowanym ALGS lub dowolnym z różnych podtypów GIC, każdy związany z odrębną mutacją genetyczną: A. PFIC Typ 1 (niedobór FIC1) - Mutacja w genie ATP8B1. B. PFIC Typ 2 (niedobór BSEP) - Mutacja w genie ABCB11. C. PFIC Typ 3 (niedobór MDR3) - Mutacja w genie ABCB4. D. PFIC Typ 4 (niedobór TJP2) - Mutacja w genie TJP2. E. PFIC Typ 5 (niedobór FXR) - Mutacja w genie NR1H4. F. PFIC Typ 6 (związany z MYO5B) - Mutacja w genie MYO5B. G. Postępująca cholestaza północno-zachodniego Quebecu (PCNQ) - Mutacja w genie UTP4. Inne nowe schorzenia podobne do PFIC są nadal identyfikowane i mogą być włączone do rejestru. Jeśli dodatkowe schorzenia zostaną zidentyfikowane do włączenia do rejestru, zmiana protokołu zostanie zgłoszona do zatwierdzenia przez komisję bioetyczną (REB).

• Rejestracja w kanadyjskich pediatrycznych ośrodkach wątrobowych uczestniczących w rejestrze. Obejmują one: Szpital Dziecięcy Wschodniego Ontario (Ottawa, ON, Główna Strona), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), Szpital Dziecięcy McMaster (Hamilton, ON), Szpital Dziecięcy w Montrealu (Montreal, QC), Szpital Dziecięcy w Albercie (Calgary, AB), Szpital Dziecięcy Stollery (Edmonton, AB), Centrum Zdrowia i Rehabilitacji Dzieci Janeway (St. John's, NL), Szpital Dziecięcy im. Jima Pattisona (Saskatoon, SK), Szpital Dziecięcy LHSC (London, ON), Szpital Dziecięcy IWK Health Centre (Halifax, NS), Szpital Dziecięcy w Kolumbii Brytyjskiej (Vancouver, BC), Szpital Dziecięcy HSC Winnipeg (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Pisemną świadomą zgodę uzyskaną od uczestnika, jeśli ma on zdolność, lub od rodziców/opiekunów, oraz zgodę uczestnika, jeśli jest to odpowiednie.

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność spełnienia wymagań dotyczących obserwacji (utracono kontakt)

Uczestnicy będą rekrutowani z naszych klinik hepatologicznych retrospektywnie (zdiagnozowani w dniu lub po 1 stycznia 2022) i prospektywnie (nowo zdiagnozowani). Pisemna zgoda/zgoda będzie uzyskiwana od wszystkich uczestników przed zbieraniem danych z dokumentacji medycznej uczestników.

Metodologia dla uczestników retrospektywnych

• Uczestnicy zdiagnozowani między 1 stycznia 2022 a datą aktywacji rejestru PEARL w danym ośrodku kwalifikują się do rejestracji retrospektywnej.

• Uczestniczące ośrodki wypełnią formularz rejestracji retrospektywnej, pozyskując dane dostępne w momencie diagnozy lub w jej pobliżu, w tym:

  • Dane demograficzne i podstawowe cechy kliniczne
  • Wyniki badań genetycznych
  • Podstawowe dane laboratoryjne i obrazowe
  • Parametry wzrostu
  • Początkowe manifestacje choroby i historia leczenia

• Aby zrównoważyć kompletność danych z wykonalnością, rejestr nie będzie wymagał rekonstrukcji każdej historycznej rutynowej wizyty klinicznej, tj. co 4-6 miesięcy do rejestracji. Zamiast tego:

  o Formularze retrospektywnej obserwacji rocznej (w odstępie 8-12 miesięcy) mogą być wypełniane za okres między diagnozą a formalną zgodą rejestru.

  o Formularze te mają na celu uchwycenie kluczowych wyników pośrednich, które mogą nie spełniać kryteriów głównych zdarzeń klinicznych, które będą rejestrowane w specjalnym formularzu zdarzeń klinicznych, jak poniżej.

• Specjalne formularze zdarzeń klinicznych będą używane do rejestrowania głównych zdarzeń występujących przed zgodą, w tym:

  • Przeszczep wątroby lub wpis na listę oczekujących
  • Dywersja żółciowa lub inne interwencje chirurgiczne
  • Hospitalizacje związane z chorobą wątroby
  • Dekompensacja wątrobowa lub nowotwór
• Po uzyskaniu świadomej zgody i formalnym zarejestrowaniu uczestnika, uczestnicy retrospektywni przejdą do standardowego harmonogramu obserwacji prospektywnej, identycznego z nowo zarejestrowanymi uczestnikami prospektywnymi.
• Aby ułatwić zarządzanie danymi i zminimalizować obciążenie ośrodka, oddzielne narzędzia REDCap i linki do wprowadzania danych będą używane do rejestracji retrospektywnej i prospektywnej. Uczestnicy retrospektywni będą wyraźnie oznaczani w REDCap, aby umożliwić analizy stratyfikowane i odpowiednie postępowanie z czasem obserwacji.

Przejście uczestników retrospektywnych do obserwacji prospektywnej Dla uczestników zarejestrowanych w ramieniu retrospektywnym, obserwacja będzie zorganizowana w celu zapewnienia ciągłości i spójności analitycznej po uzyskaniu świadomej zgody. Z założenia, zbieranie danych retrospektywnych jest ograniczone do rocznych (w odstępach 8-12 miesięcy) okresów obserwacji przed rejestracją, po czym wszyscy uczestnicy przechodzą do standardowego harmonogramu obserwacji prospektywnej.

Na przykład, uczestnik zdiagnozowany w 2022 roku, który zostanie zarejestrowany w rejestrze w 2025 roku, może mieć wypełnione do trzech rocznych formularzy retrospektywnej obserwacji, oprócz formularza rejestracji retrospektywnej, rejestrując kluczowe kamienie milowe kliniczne i ekspozycje na leczenie w okresie między diagnozą a rejestracją. Po udzieleniu świadomej zgody, ten uczestnik przejdzie następnie do standardowego cyklu obserwacji prospektywnej, składającego się z wizyt co 4-6 miesięcy, identycznych z uczestnikami zarejestrowanymi prospektywnie w momencie diagnozy.

W takich przypadkach, chociaż obserwacja prospektywna formalnie rozpoczyna się w momencie zgody, trajektoria choroby uczestnika będzie zakotwiczona do daty początkowej diagnozy. W związku z tym dane z obserwacji retrospektywnej będą przyczyniać się do wczesnej części zestawu danych podłużnych, przy czym pierwsza wizyta prospektywna odbywa się około 36-40 miesięcy po diagnozie, w zależności od czasu rejestracji. To podejście zapewnia, że klinicznie znaczące dane przed rejestracją są rejestrowane bez konieczności wyczerpującej rekonstrukcji historycznych wizyt, jednocześnie utrzymując jednolity ramowy harmonogram obserwacji prospektywnej po uzyskaniu zgody.

Dla uczestników zdiagnozowanych bliżej czasu rejestracji (np. w 2023 lub 2024), mniej rocznych formularzy retrospektywnej obserwacji może być wypełnionych, a ci zdiagnozowani blisko daty zgody mogą przejść bezpośrednio do obserwacji prospektywnej z minimalną lub bez formularzy retrospektywnej obserwacji. Ten elastyczny projekt równoważy wykonalność z kompletnością danych i pozwala na odpowiednie postępowanie z zmiennym czasem obserwacji w późniejszych analizach czasu do zdarzenia.

Metodologia dla uczestników prospektywnych

• Uczestnicy nowo zdiagnozowani z ALGS lub GIC/PFIC w dniu lub po dniu aktywacji ośrodka w rejestrze PEARL kwalifikują się do rejestracji prospektywnej.
• Ośrodki wypełnią standardowy formularz rejestracji w momencie zgody i rejestracji.
• Wszyscy uczestnicy prospektywni będą poddawani ustrukturyzowanej obserwacji co 6 miesięcy, przy użyciu wstępnie zdefiniowanych formularzy klinicznych, laboratoryjnych, obrazowych, elastografii i przeglądu leków.
• Zdarzenia kliniczne (np. przeszczep wątroby, hospitalizacja) występujące między zaplanowanymi wizytami będą rejestrowane za pomocą specjalnego formularza zdarzeń klinicznych.

Uczestnicy będą uczestniczyć w badaniu do przejścia do opieki dorosłej, chyba że rejestr zostanie zamknięty, uczestnik wycofa się, lub do momentu, gdy lekarz prowadzący badanie zdecyduje o wcześniejszym zakończeniu uczestnictwa; cokolwiek nastąpi wcześniej. Jeśli to ostatnie, przyczyna zostanie omówiona z uczestnikiem.

Proces świadomej zgody jest niezbędny do etycznego prowadzenia badań z udziałem ludzi. Zgodnie z Oświadczeniem Politycznym Trzech Rad: Etyczne prowadzenie badań z udziałem ludzi (TCPS2-2022), dowód zgody może być zawarty jako podpisany formularz zgody lub jako dokumentacja przez badacza z innym odpowiednim środkiem zgody. Wszystkie działania związane z badaniami prowadzone w ramach będą przeprowadzane tylko po tym, jak badacz uzyska odpowiednie pozwolenia od rekrutujących uczestników. Potencjalny uczestnik zostanie poinformowany, że uczestnictwo jest dobrowolne i że może on/ona/oni wycofać się z badania w dowolnym momencie. Po przejściu badań przesiewowych na podstawie kryteriów włączenia do badania, uprawnieni potencjalni uczestnicy zostaną zapytani przez członka kręgu opieki uczestnika, czy są zainteresowani omówieniem uczestnictwa z personelem badawczym.

Materiały rekrutacyjne Nie będą używane żadne materiały rekrutacyjne, ponieważ uczestnicy są rekrutowani bezpośrednio z klinik.

Proces i dokumentacja zgody Zdolność będzie oceniana przez głównego badacza (PI) podczas wizyty w klinice. Ocena zdolności zostanie następnie przekazana personelowi badań klinicznych. Będzie zachęcane, aby uczestnik sam podpisał zgodę, jeśli ma zdolność (określoną przez PI) do tego, w przeciwnym razie zostanie uzyskana zgoda rodzicielska. Uczestnikom niezdolnym do wyrażenia zgody zostanie przedstawiony formularz zgody do przeczytania i podpisania w zależności od zdolności, wraz z zgodą rodzicielską.

Po przedstawieniu potencjalnego uczestnika zespołowi badawczemu, zespół badawczy opisze cele i procesy badania. Otrzymają papierową kopię formularza zgody w zależności od preferencji i przeczytają go uważnie, zadając wszelkie pytania. Jeśli oni i ich rodzice, jeśli dotyczy, uważają, że mają wystarczające informacje o badaniu i chcą uczestniczyć, zostanie uzyskana zgoda. Jeśli potrzebują więcej czasu na rozważenie badania, będą zachęcani do zabrania formularza zgody do domu; zespół badawczy skontaktuje się, jeśli uczestnik poprosi o dodatkowy czas na przejrzenie zgody lub omówienie z rodziną lub przyjaciółmi. Jeśli zdecydują się wyrazić zgodę później, mogą przynieść podpisany formularz zgody lub otrzymać nową kopię podczas następnej zaplanowanej wizyty klinicznej.

Zbieranie danych uczestników retrospektywnych rozpocznie się po uzyskaniu pisemnej zgody. Od daty uzyskania zgody, wizyty badawcze będą odbywać się zgodnie z kalendarzem prospektywnym do zbierania danych. Jeśli zgoda zostanie odmówiona lub wycofana, zbieranie danych dla uczestnika zostanie wstrzymane. Jeśli uczestnik wycofa swoją zgodę podczas badania, dane już zebrane pozostaną w bazie danych badania, ale nie będą zbierane dalsze dane.

Po uzyskaniu zgody/zgody:

• Uczestnikom zostanie przypisany unikalny identyfikator badania, odnotowany w głównej liście badania i oznaczony w EPIC jako zarejestrowany. Ten identyfikator badania będzie również używany w REDCap.
• Zespół badawczy udokumentuje każdego uczestnika, który odmówi lub wycofa się.

Punkty danych zbierane w punkcie wyjściowym (dane rejestracyjne):

• Nazwa osoby zgłaszającej przypadek: Ponieważ jest wiele ośrodków, posiadanie nazwiska osoby zgłaszającej ułatwia w przypadku konieczności przejrzenia brakujących danych, niespójności itp.
• Dane demograficzne: Wiek w momencie diagnozy, płeć, pochodzenie etniczne i rodzinna historia chorób wątroby

• Dane kliniczne:

  o Objawy, w tym świąd, żółtaczka, zmęczenie

  o Objawy, w tym powiększenie wątroby i śledziony, oraz dane wzrostu.

  • Choroby współistniejące, takie jak wady serca (ALGS), upośledzenie słuchu (niedobór ATP8B1) lub inne.
  • Aktualne leki, poprzednie terapie i odpowiedź na leczenie.

• Dane laboratoryjne:

  • Enzymy wątrobowe (ALT, AST, GGT, fosfataza alkaliczna), bilirubina (całkowita i bezpośrednia), INR, albumina, białko całkowite. Kwas żółciowy w surowicy (jeśli dostępny)
  • Profil lipidowy na czczo, kwasy żółciowe, morfologia krwi, i poziomy witamin (A, D, E, K).
  • AFP

• Obrazowanie:

  o USG wątroby z Dopplerem pod kątem objawów nadciśnienia wrotnego lub nieprawidłowości żółciowych.

• Dane genetyczne:

  o JAG1, NOTCH2 dla ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B dla podtypów PFIC, i inne odpowiednie dane genetyczne dla innych zaburzeń GIC. (Wyniki genetyczne ograniczone do patogennych/prawdopodobnie patogennych wariantów istotnych dla diagnozy cholestatycznej choroby wątroby, udokumentowanych w dokumentacji klinicznej, będą zbierane. Nie będziemy zbierać szerokich danych genomowych itp., badanie genetyczne przeprowadzone dla tych uczestników obejmuje tylko zaobserwowane mutacje, a nie rozszerzone dane, ponieważ są to panele specyficzne dla choroby.)

• Fibroscan (elastografia):

  o Sztywność wątroby i wynik CAP do nieinwazyjnej oceny włóknienia.

• Biopsja wątroby

• Wzrost i żywienie:

  o Wynik Z dla wieku względem wzrostu, wynik Z dla wieku względem wagi, wynik Z dla BMI, i obwód głowy (<2 lata), MUAC w cm.

• Zdarzenia kliniczne:

  • Historia chirurgiczna (np. dywersja żółciowa, przeszczep wątroby), hospitalizacje i powikłania związane z chorobą (wodobrzusze, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, encefalopatia wątrobowa, rak wątrobowokomórkowy, przeszczep wątroby, śmierć).

Obserwacja (wizyty co 6 miesięcy):

• Ponowna ocena objawów klinicznych, leków, badań laboratoryjnych, obrazowania, Fibroscan, biopsji wątroby i parametrów wzrostu.
• Dokumentacja nowych zdarzeń, w tym dekompensacji, przeszczepu, hospitalizacji i śmiertelności.

Potencjalne ryzyka i korzyści Ryzyko: Ponieważ jest to badanie nieinterwencyjne, uczestnicy nie są bezpośrednio narażeni na ryzyko. Jednak istnieje ryzyko naruszenia danych osobowych dotyczących zdrowia, a my podejmiemy wszystkie niezbędne kroki, aby temu zapobiec. Aby zminimalizować to ryzyko, każdemu uczestnikowi zostanie przypisany unikalny numer identyfikacyjny badania. Plik chroniony hasłem łączący numer identyfikacyjny badania i dane osobowe zdrowotne będzie przechowywany na zaszyfrowanym komputerze w lokalnym ośrodku. Tylko personel lokalnego ośrodka będzie miał dostęp do dziennika łączącego. Zadbamy o to, aby dane osobowe zebrane podczas badania były prywatne, zaszyfrowane i zablokowane, a tylko kluczowi członkowie zespołu badawczego mieli do nich dostęp. Jednak nawet przy tych zabezpieczeniach istnieje ryzyko naruszenia danych. Te ryzyka są łagodzone poprzez użycie zakodowanych danych, kontrolę dostępu, dzienniki łączące na poziomie ośrodka i eksporty pozbawione identyfikacji. Te ryzyka istnieją również przy przyszłym wykorzystaniu danych, ale są łagodzone poprzez udostępnianie tylko zakodowanych danych.

Korzyść: Może nie być żadnych potencjalnych korzyści dla uczestników, ale mamy nadzieję, że informacje, których się dowiemy z tego rejestru, pomogą w przyszłości osobom z pediatryczną cholestazą wątrobową.

Plan analizy statystycznej Będziemy korzystać z Jednostki Badań Klinicznych (CRU) w Szpitalu Dziecięcym Wschodniego Ontario (CHEO) do analizy statystycznej. Statystyki opisowe zostaną zastosowane do zebranych danych. Obliczymy medianę i zakres międzykwartylowy (IQR) lub średnią i odchylenie standardowe (SD) dla zmiennych ciągłych w zależności od rozkładu. Zmienne kategorialne będą raportowane jako liczby i proporcje numeryczne. Zmienne ciągłe będą porównywane z analizami rang-sum/testem t, a proporcje z analizami chi-kwadrat, jeśli jest to odpowiednie. Przeprowadzimy analizę regresji logistycznej zarówno nieskorygowaną, jak i skorygowaną.

Uzasadnienie wielkości próby Rejestr PEARL ma na celu zarejestrowanie około 220 uczestników pediatrycznych zdiagnozowanych z zespołem Alagille'a (ALGS) lub genetyczną cholestazą wewnątrzwątrobową (GIC), w tym zdefiniowanymi podtypami PFIC.

Analiza punktu końcowego pierwszorzędowego Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), zdefiniowane jako przeżycie bez przeszczepu wątroby, operacji dywersji żółciowej, dekompensacji wątrobowej lub śmierci.

Analizy czasu do zdarzenia będą przeprowadzane metodami Kaplana-Meiera, z porównaniem między grupami narażonymi na leczenie i nienarażonymi wykonanym za pomocą testu log-rank. Regresja proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie użyta do oszacowania współczynników hazardu i dostosowania do odpowiednich kowariancji, w tym, ale nie ograniczając się do:

• Wiek w momencie diagnozy
• Kategoria choroby (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotyp (gdzie dostępny)
• Markery ciężkości choroby w punkcie wyjściowym
• Ekspozycja na leczenie (np. inhibitory IBAT)

Zbieranie i zarządzanie danymi Będziemy używać scentralizowanej bazy danych elektronicznej (Redcap) z solidnymi środkami bezpieczeństwa danych. REDCap jest bezpieczną aplikacją internetową do tworzenia i zarządzania ankietami online i bazami danych. Chociaż REDCap może być używany do zbierania praktycznie każdego typu danych, jest szczególnie dostosowany do wspierania pozyskiwania danych online lub offline dla badań naukowych i operacji jakości. Konsorcjum REDCap, rozległa sieć wsparcia współpracowników, składa się z tysięcy aktywnych partnerów instytucjonalnych w ponad stu krajach, którzy wykorzystują i wspierają REDCap na różne sposoby. Poszczególne ośrodki mogą wybrać zbieranie zestawów danych na papierze lub w innych formatach elektronicznych przed przepisaniem informacji do rejestru, ale bezpieczeństwo wszelkich procesów specyficznych dla ośrodka będzie rozpatrywane i, jeśli to konieczne, zatwierdzone przez ośrodek z jego specyficzną komisją etyczną. W CHEO będziemy przepisywać dane bezpośrednio do rejestru i nie będziemy utrzymywać oddzielnego pliku danych. Zatwierdzenie REB jest wymagane w każdej uczestniczącej instytucji z umowami DTA/DUA z głównym ośrodkiem. Informacje o uczestniku, takie jak imię i nazwisko lub numer szpitalny, nie będą zbierane. Data urodzenia będzie zbierana w celu obliczenia wieku w punktach czasowych obserwacji, ale nie będzie uwzględniana w żadnych raportach z danymi podsumowującymi. Dane będą pozbawione identyfikacji i przechowywane z rygorystycznymi protokołami poufności. Opracowaliśmy standaryzowane SOP (Standardowe Procedury Operacyjne), aby utrzymać spójność i wysoką jakość danych.

Przyszłe wykorzystanie danych/ Udostępnianie danych Dane zebrane dla tego badania mogą być wykorzystane w przyszłych badaniach w ramach lub poza ogólnym obszarem badawczym obecnego badania (przyszłe wykorzystanie danych). Badacze spoza tego konkretnego badania mogą poprosić o dostęp do zakodowanych danych do nowych celów badawczych. Uczestnicy nie będą proszeni o dodatkową świadomą zgodę na wykorzystanie ich danych do przyszłych badań. Przyszłe badania mogą być prowadzone w Kanadzie. Udostępnianie danych poza Kanadą nie jest początkowo planowane. Jeśli zostanie zaproponowana przyszła współpraca międzynarodowa, tylko dane pozbawione identyfikacji będą udostępniane na podstawie umów i z odpowiednimi zatwierdzeniami REB. Przyszłe prośby o dostęp (wewnętrzne lub zewnętrzne) będą wymagały: pisemnej propozycji, przeglądu przez komitet sterujący pod kątem zgodności z celami/wartością naukową, wykonalności, nakładania się/powielania i wymagań etycznych. Wszelkie zatwierdzone dodatkowe zbiory będą kontynuowane z odpowiednim przeglądem REB (i umowami o udostępnianiu danych, jeśli dotyczy).

Budżet Wsparcie przemysłowe od firm farmaceutycznych (Mirum, Medison) na zrównoważone finansowanie kosztów operacyjnych na uczestnika na rejestrację i główny ośrodek do zarządzania rejestrem. Oraz finansowanie dla zespołów rozwojowych CRU/REDCap za ich wsparcie w tym projekcie.

Mirum i Medison nie będą miały żadnej roli w naukowym prowadzeniu rejestru, w tym projektowaniu badania, zbieraniu danych, analizie, interpretacji lub decyzjach dotyczących publikacji, i/lub własności danych badania.

Rękopisy, streszczenia i rozpowszechnianie wiedzy Wszystkie ośrodki, które aktywnie uczestniczą w zbieraniu danych i przyczyniają się do rejestracji uczestników, będą uznane we wszystkich głównych działaniach rozpowszechniania wiedzy, w tym streszczeniach, prezentacjach i rękopisach. Autorstwo w recenzowanych publikacjach będzie zgodne z wytycznymi Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych (ICMJE), zapewniając, że wszyscy przyczyniający się badacze są uczciwie reprezentowani jako autorzy lub współautorzy grupowi. Proponowane rękopisy lub analizy wykorzystujące dane rejestru będą wymagały przeglądu i zatwierdzenia przez komitet sterujący przed kontynuacją, aby zapewnić zgodność z celami rejestru, zapobiec powielaniu wysiłków i utrzymać rygory naukowe.