Wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy II z zastosowaniem cemiplimabu w połączeniu z chemioterapią, wybraną na podstawie aktywności cytydyno-deaminazy w punkcie wyjścia, u pacjentów z zaawansowanym płaskonabłonkowym rakiem płuca (CECYDE)

Kryteria włączenia:

• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
• Pisemna świadoma zgoda oraz wszelkie wymagane lokalnie upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
• Wiek > 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
• Histologicznie lub cytologicznie (tylko bloki komórkowe; rozmazy nie są akceptowane) udokumentowany płaskonabłonkowy rak płuca.
• Choroba w stadium IV lub nawrotowa według podręcznika AJCC 8th edition Cancer Staging Manual.
• Masa ciała > 30 kg.
• Brak wcześniejszej chemioterapii lub leczenia innym systemowym lekiem przeciwnowotworowym w leczeniu choroby przerzutowej.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej neoadjuwantową, adjuwantową chemioterapię lub chemioradioterapię z intencją wyleczenia choroby nieprzerzutowej, muszą mieć okres wolny od leczenia wynoszący co najmniej 6 miesięcy od momentu włączenia do badania od ostatniej chemioterapii lub zakończenia chemioradioterapii.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-PD-(L)1 jako leczenie adjuwantowe lub neoadjuwantowe w stadium 3B/3C choroby, będą dopuszczeni, jeśli mieli okres wolny od leczenia wynoszący co najmniej 6 miesięcy od momentu włączenia do badania od ostatniej dawki immunoterapii.
• Znany status PD-L1 w guzie określony za pomocą testu IHC wykonanego przez lokalne laboratorium na wcześniej pobranym archiwalnym materiale guza lub tkance pobranej z biopsji podczas badania przesiewowego.
• Brak konieczności jednoczesnej radioterapii klatki piersiowej.
• Stan sprawności według skali ECOG 0-1.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna według RECIST v1.1 poza OUN, nie poddana wcześniej napromienianiu, która może być dokładnie zmierzona na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś >15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i która nadaje się do dokładnych powtarzanych pomiarów.
• Adekwatna funkcja hematologiczna potwierdzona bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥1500/μL, hemoglobiną ≥9,0 g/dL (5,58 mmol/L) i liczbą płytek krwi ≥100 000/μL.

• Adekwatna funkcja wątroby i nerek:

  • Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤2,5 x górna granica normy danej instytucji (<5 x ULN, jeśli wątroba jest zajęta przez nowotwór).
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotność ULN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min, obliczony według standardowego wzoru Cockcrofta i Gaulta.
• Pacjent ma adekwatną funkcję krzepnięcia zdefiniowaną jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 i czas częściowej tromboplastyny (PTT) (PTT/aPTT) <1,5 x ULN.
• Pacjenci otrzymujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych muszą otrzymywać stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni) doustnego leku przeciwzakrzepowego lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Jeśli otrzymują warfarynę, pacjent musi mieć INR ≤3,0.

• Pacjentki muszą mieć ujemny test ciążowy i nie karmić piersią przed rozpoczęciem podawania leku, jeśli są w wieku rozrodczym, lub muszą mieć dowód braku potencjału rozrodczego, spełniając jedno z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

  • Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych leków hormonalnych.
  • Kobiety poniżej 50 roku życia byłyby uważane za pomenopauzalne, jeśli miały brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych leków hormonalnych i z poziomami LH i FSH w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronną owariektomię lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
  • Dla pacjentek w wieku rozrodczym, zgoda (pacjentki i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, która daje niski wskaźnik niepowodzeń (<1% rocznie) przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu, oraz na kontynuowanie jej stosowania przez 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawki cemiplimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Takie metody obejmują: złożoną (zawierającą estrogen i progestagen) hormonalną antykoncepcję, hormonalną antykoncepcję zawierającą tylko progestagen związaną z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładkę domaciczną (IUD), domaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronną okluzję jajowodów i partnera po wazektomii (z zastrzeżeniem, że jest to jedyny partner przez cały czas trwania badania).
• Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą być gotowi do stosowania barierowych środków antykoncepcyjnych (tj. używania prezerwatyw) podczas stosunku płciowego ze wszystkimi partnerami podczas leczenia chemioterapią oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce cemiplimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia podawania leku do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia badanego.
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, według oceny badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mutacją sensybilizującą w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub z translokacjami kinazy chłoniaka anaplastycznego (EML4-ALK) lub z translokacjami proto-onkogenowej kinazy tyrozynowej receptora ROS1 (ROS1). Mutacje EGFR oraz translokacje ALK i ROS1 będą oceniane u pacjentów, którzy nigdy nie palili.

• Objawowe przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego (wymagane TK lub MRI głowy w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) wymagające natychmiastowej radioterapii paliatywnej. Pacjenci z bezobjawowymi zmianami OUN są kwalifikowani, pod warunkiem, że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  1. Pacjent nie ma w wywiadzie krwawienia śródczaszkowego, krwawienia do rdzenia kręgowego ani krwotocznych zmian śródczaszkowych.
  2. Co najmniej 14 dni między zakończeniem radioterapii stereotaktycznej lub napromieniania całego mózgu a rozpoczęciem leczenia badanego lub co najmniej 28 dni między resekcją neurochirurgiczną a rozpoczęciem leczenia badanego.
  3. Pacjent otrzymuje dawkę kortykosteroidów ≤10 mg prednizonu doustnie lub równoważną; dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
  4. Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub regionu nadnamiotowego (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego).
  5. Nie ma dowodów na progresję w okresie między zakończeniem leczenia ukierunkowanego na OUN (jeśli było podawane) a rozpoczęciem leczenia badanego.
• Wywiad choroby opon miękkich.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażowych. Pacjenci z cewnikami stałymi (np. Pleura-Cath) są dopuszczeni.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmol/L, wapń >12 mg/dL lub wapń skorygowany >ULN).
• Wywiad choroby serca: zastoinowa niewydolność serca >klasa 2 wg NYHA; aktywna choroba wieńcowa (zawał mięśnia sercowego lub ostry zespół wieńcowy ponad 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania jest dozwolony); zaburzenia rytmu serca wymagające terapii antyarytmicznej (beta-blokery lub digoksyna są dozwolone) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• Przemijający atak niedokrwienny lub udar w ciągu 1 roku.
• Aktywne zakażenie SARS-CoV-2.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań obrazowych oraz testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Uczestnicy z dodatnim HBsAg, którzy mają kontrolowaną infekcję (stężenie DNA HBV w surowicy metodą PCR poniżej granicy wykrywalności i otrzymują terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) są kwalifikowani. Uczestnicy z kontrolowanymi infekcjami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA HBV. Uczestnicy muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Uczestnicy z ujemnym HBsAg, ale dodatnim całkowitym HBcAb są dopuszczeni z następującymi wymaganiami: Jeśli stężenie DNA HBV w surowicy metodą PCR jest powyżej granicy wykrywalności podczas badania przesiewowego, należy rozpocząć terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przed wejściem do badania. Jeśli stężenie DNA HBV w surowicy metodą PCR jest poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzać okresowe monitorowanie HBsAg.
• Uczestnicy, którzy są HCV Ab+ i mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalne RNA HCV metodą PCR spontanicznie lub w odpowiedzi na skuteczny wcześniejszy cykl terapii przeciw HCV) są kwalifikowani.
• Znana dodatnia serologia w kierunku HIV. Uczestnicy ze znaną kontrolowaną infekcją HIV (niewykrywalne miano wirusa w teście PCR RNA HIV) i liczbą CD4 powyżej 350 spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego są kwalifikowani. Dla tych uczestników monitorowanie będzie przeprowadzane zgodnie z lokalnymi standardami.
• Każda infekcja wymagająca hospitalizacji lub leczenia dożylnymi lekami przeciwzakaźnymi w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Znaczny uraz lub radioterapia obejmująca rozległe pole w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego lub przewidywanie konieczności poważnej operacji podczas leczenia badanego. Dozwolona jest radioterapia paliatywna w ograniczonym polu, jeśli zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem.
• Inne nowotwory złośliwe (poprzednie lub obecne), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, zlokalizowanego raka prostaty leczonego chirurgicznie z intencją wyleczenia lub raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z intencją wyleczenia lub jeśli poprzedni nowotwór złośliwy był ponad 5 lat wcześniej i nie ma oznak ani objawów nawrotu.
• Poważna operacja (w tym otwarta biopsja) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii protokołowej.
• Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych lub narządu stałego.
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem podstawowym, które może się pogorszyć w wyniku leczenia lub którego nie można kontrolować, tj. pacjenci z aktywną poważną infekcją, niekontrolowaną cukrzycą, wysiękiem osierdziowym.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, badany produkt, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu nowotworu, z wyjątkiem tych w obecnym badaniu. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z nowotworem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badawczym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub jednoczesne uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub podczas okresu obserwacji badania interwencyjnego.
• Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, zaburzenie metaboliczne, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania leku badawczego lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

• Aktywne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące są wyjątkami od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni na hormonalnej terapii zastępczej.
  3. Jakikolwiek przewlekły stan skóry, który nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  4. Łuszczyca, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą.
• Wywiad lub aktywny autoimmunologiczny neurologiczny zespół paranowotworowy (np. nieinfekcyjne zapalenie mózgu, zespół Lamberta-Eatona itp.) lub jakikolwiek inny immunologicznie pośredniczony zespół paranowotworowy.

Pacjenci z SIADH lub ektopową produkcją ATCH są dopuszczeni do badania.

• Pacjent otrzymał szczepionkę z żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Sezonowe szczepionki przeciw grypie, które nie zawierają żywego wirusa, są dozwolone. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostaną włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP. Otrzymanie szczepionki przeciw COVID-19 w ciągu 1 tygodnia od planowanego rozpoczęcia badanego leku lub sytuacja, w której planowane szczepienia przeciw COVID-19 nie zostałyby zakończone 1 tydzień przed rozpoczęciem badanego leku.
• Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, w tym zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody aktywnego zapalenia płuc na badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) jest dozwolony.
• Wcześniejsza terapia choroby przerzutowej z jakimkolwiek lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 oraz lekiem anty-CTLA-4.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym, ale nie tylko, interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed rozpoczęciem leczenia badanego.

• Jakikolwiek stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Następujące są wyjątkami od tego kryterium:

  1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. dostawowe).
  2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika.
  3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja przed TK).
• Wywiad lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać uczestnictwo podmiotu przez cały czas trwania badania lub, w opinii leczącego badacza, nie są w najlepszym interesie podmiotu, aby uczestniczyć.
• Wywiad alergii lub nadwrażliwości na jakiekolwiek badane leki lub składniki lub substancje pomocnicze badanego leku.

• Jakiekolwiek nierozwiązane działanie toksyczne w stopniu ≥2 według NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych zdefiniowanych w kryteriach włączenia:

  1. Pacjenci z neuropatią w stopniu ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można rozsądnie spodziewać się zaostrzenia w wyniku leczenia karboplatyną, paklitakselem, gemcytabiną lub cemiplimabem, mogą być włączeni tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Nadużywanie substancji, schorzenia medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać uczestnictwo pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.

  • Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, lub pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie są gotowi stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub co najmniej 4 miesięcy po ostatniej dawce cemiplimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed początkową dawką/rozpoczęciem pierwszego leczenia, podczas badania oraz przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:
  • Stabilne stosowanie złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) hormonalnej antykoncepcji (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej tylko progestagen (doustnej, iniekcyjnej, implantowanej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej 2 lub więcej cykli miesiączkowych przed badaniem przesiewowym;
  • Wkładka domaciczna; domaciczny system uwalniający hormony;
  • Obustronna okluzja/podwiązanie jajowodów;
  • Partner po wazektomii (pod warunkiem, że męski partner po wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania w wieku rozrodczym i że partner po wazektomii uzyskał ocenę medyczną sukcesu chirurgicznego procedury); i/lub Abstynencja seksualna.
• Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia podawania leku do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia badanego.
• Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas tego badania.