Wpływ przedoperacyjnej sarkopenii na funkcjonalną rekonwalescencję po artroplastyce stawu biodrowego u osób starszych (HIP-REGEN)

Hip-REGEN to eksploracyjne, jednoośrodkowe, prospektywne, podłużne badanie patofizjologiczne prowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Montpellier, mające na celu wyjaśnienie, czy stopień przedoperacyjnej sarkopenii moduluje powrót funkcjonalny po alloplastyce stawu biodrowego u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, którzy poddają się zabiegowi z powodu świeżego złamania szyjki kości udowej lub ciężkiej choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego.

Rosnące na całym świecie obciążenie chorobami układu mięśniowo-szkieletowego stanowi znaczne koszty dla systemu opieki zdrowotnej. Choroba zwyrodnieniowa stawów, która dotyka około 595 milionów ludzi na świecie, oraz osteoporoza, zdefiniowana przez WHO jako zmniejszenie gęstości mineralnej kości, to dwie z głównych związanych z wiekiem patologii układu mięśniowo-szkieletowego. We Francji, w latach 2008-2014, około 650 000 operacji alloplastyki stawu biodrowego było koniecznych do leczenia ciężkiej koksartrozy, a każdego roku około 65 000 takich operacji jest potrzebnych do leczenia złamań bliższego końca kości udowej, występujących głównie z powodu osteoporozy, związanych ze znaczną utratą samodzielności i wysokim rocznym wskaźnikiem śmiertelności (20%).

Stawiamy hipotezę, że niższa masa i siła mięśniowa przed operacją negatywnie wpłynie na 3- i 6-miesięczny powrót funkcjonalny, oceniany za pomocą wskaźnika Barthel. Związek ten mógłby być pośredniczony przez upośledzoną zdolność regeneracyjną mięśni i funkcję endokrynną, w tym m.in. miokiny i związane z nimi krążące biomarkery. Dwudziestu uczestników (10 ze złamaniami biodra, 10 z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego) zostanie kolejno włączonych w ciągu 12 miesięcy w oddziale ortopedycznym; liczebność próby dobrano, aby wykazać wykonalność i pokryć koszty badań ex-vivo, przy zachowaniu zrównoważonej reprezentacji płci. Po pisemnej świadomej zgodzie, oceny wyjściowe (Wizyta 1) obejmują wskaźnik Barthel, ADL Katza, IADL Lawtona, aktywność fizyczną (IPAQ-SF), SARC-F, współchorobowość (Charlson), przesiewowe badania żywieniowe i poznawcze, dynamometrię uścisku dłoni oraz pobranie krwi do biobankowania. Stan przedoperacyjnej sarkopenii klasyfikowany jest według progów EWGSOP2 dla siły uścisku i beztłuszczowej masy kończynowej w DXA (Wizyta 3), uzupełniony ilościowym MRI (Wizyta 3) mięśnia czworogłowego w celu wykrycia nacieczenia tłuszczowego, które DXA może przeoczyć. Wszystkie badania obrazowe zostaną wykonane na kilka dni przed lub po wymianie stawu biodrowego w celu ograniczenia błędu systematycznego.

Podczas artroplastyki (Wizyta 2) pobierana jest mikrobiopsja mięśnia pośladkowego średniego przez dostęp chirurgiczny bez dodatkowego nacięcia, a chrząstka kostna i błona maziowa, normalnie usuwane, są pobierane i natychmiast przekazywane na lodzie do INSERM U1046 lub U1183 w celu przygotowania do hodowli komórkowej, badań mechanistycznych i długoterminowego przechowywania (z opcją uczestnika dla kolekcji biologicznej). W ciągu 15 dni po operacji (Wizyta 3) każdy uczestnik przechodzi wysokorozdzielcze MRI mięśnia czworogłowego i niskodawkową DXA w celu sfinalizowania charakterystyki mięśni i uzyskania gęstości kości. Kontrole telefoniczne po 3 miesiącach (Wizyta 4) i 6 miesiącach (Wizyta 5) powtarzają wskaźnik Barthel i rejestrują powikłania, ponowne przyjęcia i warunki mieszkaniowe; dodatkowa ocena geriatryczna jest oferowana, jeśli powrót do zdrowia jest niezadowalający, jako część rutynowej opieki.

Pierwszym punktem końcowym jest zmiana wskaźnika Barthel między wartością wyjściową, 3 miesiącami i 6 miesiącami. Kluczowe analizy drugorzędne odnoszą przedoperacyjne wskaźniki sarkopenii do: (i) regeneracji mioblastów in-vitro i funkcji endokrynnej mięśnia szkieletowego; (ii) stężeń krążących biomarkerów mięśniowych (np. miostatyny, folistatyny, iryzyny, IL-6, IGF-1, mleczanu); oraz (iii) składu mięśnia czworogłowego pochodzącego z MRI. Procedury laboratoryjne stosują standaryzowane protokoły hodowli i obrazowania i obejmują kontrolowaną jakościowo kwantyfikację proliferacji, różnicowania i markerów starzenia komórek satelitarnych mięśni (MuSC), a także funkcji endokrynnej, w tym analizę składu pęcherzyków zewnątrzkomórkowych, histologiczne ocenianie wycinków chrząstki oraz fenotypy chondrocytów i multipotencję mezenchymalnych komórek macierzystych.

Wszystkie dane są wprowadzane do elektronicznego formularza raportowania przypadków z automatycznymi kontrolami zakresu i spójności; monitorowanie jest prowadzone przez sponsora CHU Montpellier poprzez wizyty na miejscu, centralny nadzór statystyczny i przestrzeganie francuskich przepisów kategorii Jardé 1 (biopsja stanowi główną dodatkową interwencję). Plan analizy statystycznej, sfinalizowany przed zamknięciem bazy danych, predefiniuje statystyki opisowe, testy nieparametryczne (Wilcoxona-Manna-Whitneya, Fishera) dla pierwszego punktu końcowego oraz eksploracyjne korelacje Spearmana między pomiarami sarkopenii, wskaźnikami regeneracji i zmianą funkcjonalną; ze względu na charakter pilotażowy, podawane będą 95% przedziały ufności bez formalnych wartości p.

Oczekuje się, że zdarzenia niepożądane związane z dodatkowymi procedurami będą minimalne (wenopunkcja, MRI bez promieniowania jonizującego, DXA ≈0,001 mSv oraz śródoperacyjna biopsja mięśnia wykonana w tym samym znieczuleniu). Wszystkie zdarzenia będą rejestrowane i zgłaszane zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną; oficer ds. bezpieczeństwa danych powiązany z instytucjonalną jednostką czujności będzie dokonywał przeglądu bezpieczeństwa kwartalnie. Czas trwania badania na uczestnika wynosi sześć miesięcy; cały projekt, w tym analiza i rozpowszechnianie, obejmuje 18 miesięcy. Wyniki, pozytywne, negatywne lub niejednoznaczne, zostaną przesłane do recenzowanych czasopism i przesłane na ClinicalTrials.gov w ciągu roku od zakończenia, zgodnie z francuskimi i unijnymi wymogami przejrzystości. Integrując fenotypowanie in-vivo, zaawansowane obrazowanie i testy regeneracyjne ex-vivo w dwóch komplementarnych modelach operacji biodra, Hip-REGEN powinien wygenerować hipotezy mechanistyczne i biomarkery kandydackie, aby kierować przyszłymi uwarstwionymi próbami rehabilitacji lub prehabilitacji u starszych osób z sarkopenią.