Ocena preparatu T320, przeciwciała sprzężonego z lekiem przeciwko czynnikowi tkankowemu, u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

• Dobrowolna zgoda na udział w badaniu klinicznym, podpisanie pisemnej świadomej zgody oraz możliwość przestrzegania wizyt klinicznych i procedur związanych z badaniem.
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony nieoperacyjny zaawansowany guz lity, oporny na dostępne standardowe metody leczenia lub nietolerujący ich, lub brak skutecznego standardowego leczenia.

Moduł eskalacji: preferowane typy nowotworów obejmują raka szyjki macicy, jajnika, endometrium, trzustki, pęcherza moczowego, prostaty, przełyku, HNSCC, potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), cholangiocarcinoma i NSCLC.
Moduł uzupełniania: pacjenci z rakiem szyjki macicy, trzustki, HNSCC, NSCLC, jajnika i endometrium.

• Wskaźnik sprawności ECOG 0–2.
• Przewidywana długość życia ≥3 miesięcy.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1.
• Prawidłowa funkcja narządów określona następująco: a) Stan hematologiczny: liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥90×10⁹/L i hemoglobina (HGB) >9,0 g/dL (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami stymulującymi hematopoezę w ciągu 14 dni przed oceną).
  b) Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,2 (bez terapii przeciwzakrzepowej) i aktywowany częściowy czas protrombinowy (APTT) ≤1,25×ULN.
  c) Funkcja wątroby: całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×ULN lub ≤3×ULN w przypadku zespołu Gilberta; aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN, jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤5×ULN.
  d) Funkcja nerek: klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min.
  e) Funkcja serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%; QTcF≤470 ms według wzoru Fridericia.
• Kwalifikujący się pacjenci zdolni do rozrodu (mężczyźni i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcyjnych z partnerami podczas okresu badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego produktu leczniczego; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Dostępność próbki tkanki nowotworowej (archiwalnej lub świeżej biopsji) podczas badań przesiewowych.

Kryteria wykluczenia:

• Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe, w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Znane przeszłe lub obecne zaburzenia krzepnięcia prowadzące do zwiększonego ryzyka krwawienia lub jakiekolwiek znane skazy krwotoczne.
• Historia zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu toksycznej nekrolizy naskórka.
• Znana alergia na T320 do wstrzykiwań lub którykolwiek z jego składników pomocniczych, lub pacjenci z konstytucją alergiczną.
• Znana lub podejrzewana ciężka alergia/nadwrażliwość (powodująca przerwanie leczenia) na przeciwciała monoklonalne.
• Znana historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (NIP)/śródmiąższowej choroby płuc (ILD) wymagająca leczenia ogólnoustrojowymi steroidami, aktywne NIP/ILD lub inne ciężkie choroby płuc.
• Obecność neuropatii obwodowej stopnia ≥2.
• Trwająca ostra lub przewlekła zapalna choroba skóry.
• Obecność choroby powierzchni oka (tj. zlewnego powierzchownego zapalenia rogówki, ubytku nabłonka rogówki, owrzodzenia rogówki, zmętnienia zrębu itp.) lub historia zapalenia spojówek.
• Obecność ostrych infekcji bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych.
• Nieleczone, niestabilne lub niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem: a) Braku obrzęku mózgu i braku potrzeby stosowania ogólnoustrojowych steroidów lub leków przeciwdrgawkowych podczas badań przesiewowych oraz kolejnego badania MRI wykonanego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IMP, wykazującego brak progresji leczonych zmian i brak pojawienia się nowych zmian.
  b) Nieleczonych bezobjawowych przerzutów do mózgu i braku obecnej potrzeby lokalnego/ogólnoustrojowego leczenia.
• Jakakolwiek wcześniejsza terapia ze sprzężonym lub niesprzężonym pochodną auristatyny.
• Pacjent wymagający jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (Tabela 3) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i podczas leczenia badawczego.
• W przeszłości przeszczep allogenicznych komórek macierzystych hematopoezy lub przeszczep narządu stałego lub planowany przeszczep allogenicznych komórek macierzystych hematopoezy lub przeszczep narządu stałego w okresie badania.
• Historia lub obecnie chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub inne choroby ośrodkowego układu nerwowego.
• Znana aktywna infekcja wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
  Jednak pacjenci w następujących warunkach mogą być włączeni do tego badania: a) Przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab) jest ujemne, lub HIVAb jest dodatnie, ale test kwasów nukleinowych wykazuje niewykrywalne miano wirusa (supresja wirusowa definiowana jako mniej niż 200 kopii HIV na mililitr krwi), tj. dobrze kontrolowani pacjenci z HIV mogą być włączeni.
  b) Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest ujemny; jeśli HBsAg lub HBcAb jest dodatnie, HBV-DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy HBV) <1000 cps/ml.
  c) Przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) jest ujemne.
• Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia i zmęczenia, nie ustąpiła do stopnia 1 lub poniżej (CTCAE v5.0).
• Historia innego złośliwego nowotworu w ciągu 2 lat przed rejestracją, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i raka in situ, które przeszły potencjalnie wyleczalne leczenie i nie nawróciły w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia.
• Otrzymanie jakiegokolwiek innego badanego produktu leczniczego w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania poprzedniego badanego leku (jeśli wymagane) przed badaniem przesiewowym.
• Stosowanie atenuowanych szczepionek żywych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem deksametazonu lub planowane stosowanie atenuowanych szczepionek żywych w okresie badania.
• Stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym, ale nie ograniczając się do, radioimmunokoniugatów, przeciwciał sprzężonych z lekami, immunocytokin, przeciwciał monoklonalnych itp.
  Z wyjątkiem ciągłego stosowania kortykosteroidów w dawce <10 mg prednizonu/dzień lub ekwiwalentu.
• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym, ale nie ograniczając się do, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia płuc, miastenii, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit, ziarniniakowatości Wegenera, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń lub kłębuszkowego zapalenia nerek.
• Przebycie poważnej operacji narządu (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub znaczącego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego produktu leczniczego, lub konieczność poddania się planowej operacji w okresie badania.
• Obecność poważnej niezagojonej rany/owrzodzenia/ złamania w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.

• Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do: 1) Poważnych zaburzeń rytmu lub przewodzenia, takich jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II–III stopnia itp. 2) Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznej antykoagulacji lub osoby z filtrami żylnymi.
  3) Pacjenci z niewydolnością serca klasy III–IV według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
  4) Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 i wyżej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem.

  5) Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi nie może być kontrolowane na poziomie skurczowego ciśnienia krwi <140 mmHg i rozkurczowego ciśnienia krwi <90 mmHg po standardowym leczeniu przeciwnadciśnieniowym).
  6) Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT lub stosowanie jakichkolwiek leków towarzyszących, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT.

• Zaburzenie używania substancji, które może zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyniku badania, według uznania badacza.
• Pacjent z zaburzeniami psychicznymi, które wpłynęłyby na udział w badaniu lub słaba współpraca.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjent, który nie toleruje pobierania krwi żylnej.
• Badacz uważa, że podmiot ma historię innych poważnych chorób ogólnoustrojowych lub nie jest odpowiedni do udziału w tym badaniu klinicznym z innych przyczyn.