UCAR-T ukierunkowane na CD19/BCMA u pacjentów z autoimmunologicznymi łagodnymi chorobami hematologicznymi zależnymi od autoprzeciwciał

Kryteria włączenia:

• Osoby uczestniczące w badaniu dobrowolnie biorą udział w tym badaniu i podpisują formularz świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, niezależnie od płci.

• Funkcje narządów i badania laboratoryjne:

  1. Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2 × GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
  2. Funkcja nerek: Kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny ≥ 40 ml/min.
  3. Wysycenie krwi tlenem (SpO2) ≥ 92% w powietrzu atmosferycznym w spoczynku.
  4. Echokardiografia wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji do 12 miesięcy po reinfuzji w RD06-05. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji barierowej od rozpoczęcia limfodeplecji do 12 miesięcy po reinfuzji w RD06-05 oraz nie mogą oddawać nasienia lub plemników przez cały okres trwania badania.
• Osoby z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP), z czasem trwania choroby co najmniej > 6 miesięcy.
• Odporna lub nawracająca ITP: Osoby nie wykazują odpowiedzi, nietrwałej odpowiedzi lub nietolerancji na co najmniej 2 różne kategorie standardowych leczenia (np. glikokortykosteroidy, splenektomia, immunoglobulina dożylna (IVIg), agoniści receptora trombopoetyny (TPO-RA), inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) itp.); wśród nich osoby musiały otrzymać co najmniej jedno lub więcej leczenia z IVIg, TPO-RA lub inhibitorów BTK. Dodatkowo liczba płytek krwi musi być < 30 000/µL w dwóch testach przeprowadzonych w ciągu 15 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, z odstępem co najmniej 7 dni między dwoma testami.
• Pełna morfologia krwi: Liczba neutrofilów ≥ 1000/µL, hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Osoby z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA), w tym ciepłą autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (wAIHA), mieszaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (mix-AIHA) i chorobą zimnych aglutynin (CAD), z czasem trwania choroby co najmniej > 6 miesięcy.
• Odporna lub nawracająca AIHA: Osoby nie wykazują odpowiedzi, nietrwałej odpowiedzi lub nietolerancji na co najmniej 3 linie leczenia systemowego (np. glikokortykosteroidy, rytuksymab, leki immunosupresyjne, splenektomia, inhibitory dopełniacza itp.).
• Laboratoryjne dowody hemolizy: Co najmniej jeden z następujących warunków występuje w okresie badań przesiewowych lub w dowolnym teście w ciągu ostatnich 3 miesięcy: haptoglobina poniżej dolnej granicy normy lub bilirubina całkowita (zwłaszcza bilirubina pośrednia) powyżej górnej granicy normy lub dehydrogenaza mleczanowa (LDH) powyżej górnej granicy normy i/lub podwyższona liczba retikulocytów.
• Pełna morfologia krwi: Liczba neutrofilów ≥ 1000/µL, hemoglobina (Hb) < 100 g/L.
• Rozpoznany zespół Evansa (ES), z czasem trwania choroby co najmniej > 6 miesięcy.
• Odporny lub nawracający ES: Po co najmniej 3 liniach leczenia systemowego (np. glikokortykosteroidy, immunoglobulina dożylna (IVIg), rytuksymab, leki immunosupresyjne, splenektomia, agoniści receptora trombopoetyny (TPO-RA), inhibitory dopełniacza itp.), co najmniej jeden rodzaj cytopenii (małopłytkowość lub niedokrwistość hemolityczna) nadal nie wykazuje odpowiedzi, nietrwałej odpowiedzi lub nietolerancji.
• Laboratoryjne dowody aktywnego niszczenia komórek krwi: Liczba płytek krwi < 30 000/µL lub objawy hemolizy występują w okresie badań przesiewowych lub w ciągu ostatnich 3 miesięcy, takie jak haptoglobina < dolna granica normy lub bilirubina całkowita (zwłaszcza bilirubina pośrednia) > górna granica normy lub LDH > górna granica normy i/lub podwyższona liczba retikulocytów.
• Określona odpowiedź na co najmniej jedno poprzednie leczenie:

Odpowiedź na leczenie płytek (PLT): Liczba płytek krwi osiąga ≥ 50 000/µL w co najmniej 2 testach, ze wzrostem ≥ 20 000/µL w porównaniu z wartością wyjściową.

Odpowiedź na leczenie hemoglobiny (Hb): Hb wzrasta o ≥ 10-15 g/L lub wskaźniki hemolizy poprawiają się.

Kryteria wyłączenia:

• Ma współistniejącą chorobę autoimmunologiczną, która może poważnie zakłócać przypisanie aktywności choroby w badaniu lub stwarzać dodatkowe ryzyko bezpieczeństwa. Jednakże, jeśli stan osoby był klinicznie stabilny przez ≥ 3 miesiące i oczekuje się, że nie będzie zakłócał ocen w badaniu, osoba może zostać włączona po potwierdzeniu przez badacza i zatwierdzeniu przez monitora medycznego sponsora (lub jego zastępcę).

• Ma szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (RPGN), zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

  • Biopsja nerek wykazuje tworzenie się półksiężyców w ≥ 50% kłębuszków nerkowych.
  • Utrzymujące się podwojenie poziomu kreatyniny w surowicy w ciągu 2 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
  • Badacz ocenia, że osoba ma RPGN.

• Osoby z następującymi chorobami serca zostaną wykluczone:

  • Wywiad z niewydolnością serca sklasyfikowaną jako klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
  • Wywiad z zawałem mięśnia sercowego, angioplastyką lub stentowaniem sercowo-naczyniowym, niestabilną dusznicą bolesną lub innymi poważnymi chorobami serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Ma wywiad z ciężkimi chorobami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą wpływać na zdolność osoby do przestrzegania protokołu badania lub zakłócać dokładność ocen w badaniu, takie jak: urazowe uszkodzenie mózgu, zaburzenia świadomości, padaczka, niedokrwienie naczyń mózgowych lub krwotok naczyniowy mózgu.
• Ma wywiad z nowotworami złośliwymi innymi niż wyleczony nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. rak in situ szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi), chyba że osoba była wolna od choroby przez co najmniej 3 lata.
• Pierwotny niedobór odporności.
• Ma niekontrolowaną infekcję; proste infekcje dróg moczowych i górnych dróg oddechowych są dozwolone według oceny badacza i monitora medycznego sponsora (lub jego zastępcy).
• Ma znany wywiad z zakażeniem wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub kiłą.
• Aktywne lub utajone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
• Pozytywne wyniki DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) lub wirusa cytomegalii (CMV) lub przeciwciał IgM w okresie badań przesiewowych.
• Ma wywiad z nawracającą gruźlicą lub znaną nawracającą gruźlicą.
• Ma wywiad z wcześniejszą terapią komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T) lub jakąkolwiek inną terapią genetycznie zmodyfikowanymi komórkami odpornościowymi.
• Otrzymała żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
• Ma wywiad z alergią na jakikolwiek składnik produktu terapii komórkowej.
• Ma wywiad z nadwrażliwością na takrolimus lub doświadczyła ≥ stopnia 3 toksyczności związanej z takrolimusem w przeszłości (w tym, ale nie ograniczając się do toksyczności neurologicznej, żołądkowo-jelitowej, wątrobowej, nerkowej lub hematologicznej), szczególnie osoby, które wymagały hospitalizacji, zostaną wykluczone. Inne przypadki mogą zostać uznane za kwalifikujące się po potwierdzeniu przez badacza i monitora medycznego sponsora (lub jego zastępcę).
• Uczestniczyła w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed badaniami przesiewowymi.
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią, a także osoby w wieku rozrodczym, które nie mogą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych.