Badanie kliniczne podwójnie celowanej, uniwersalnej terapii komórkami CAR-T w leczeniu opornej na leczenie tocznia rumieniowatego układowego

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek ≥18 lat i ≤65 lat w momencie badań przesiewowych, płeć nie jest ograniczona.
• 2. Pacjenci z rozpoznanym toczniem rumieniowatym układowym zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi SLE Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2019 roku.
• 3. Spełnia kryteria opornego SLE: a) Musiał otrzymać odpowiednie standardowe leczenie przed badaniami przesiewowymi, w tym glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne, leki biologiczne. b) Oporny SLE definiuje się jako brak odpowiedzi lub udokumentowane zdarzenie niepożądane lub nietolerancję glikokortykosteroidów w połączeniu z innymi terapiami immunosupresyjnymi. Pacjent powinien był otrzymać leczenie co najmniej dwoma różnymi nieglikokortykosteroidowymi terapiami immunosupresyjnymi (niekoniecznie jednocześnie), z których co najmniej jedna jest biologicznym środkiem deplecyjnym komórek B, takim jak belimumab, rytuksymab (chyba że takie leki są uznane za przeciwwskazane przez badacza lub takie leki nie są łatwo dostępne dla pacjenta).
• 4. Dodatni wynik testu serologicznego w okresie badań przesiewowych, dla co najmniej jednego z następujących autoprzeciwciał: przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w mianie ≥1:80, lub anty-dsDNA (powyżej ULN), lub anty-Sm (powyżej ULN), lub inne autoprzeciwciała związane z chorobą (powyżej ULN).
• 5. W badaniach przesiewowych: a) SLE z lub bez toczniowego zapalenia nerek z SLEDAI-2K≥6. b) Ciężki, oporny SLE-ITP, który charakteryzuje się liczbą płytek krwi < 30×10⁹/L, lub < 50×10⁹/L z towarzyszącą skłonnością do krwawień.
• 6. Ważne funkcje narządów w okresie badań przesiewowych muszą spełniać następujące wymagania (z wyłączeniem nieprawidłowości związanych z SLE): a) Funkcja szpiku kostnego musi spełniać następujące: a. Liczba neutrofili ≥0,5×10⁹/L; b. Hemoglobina ≥ 60g/L. b) Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2×ULN, Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2×ULN, Całkowita bilirubina (TBil) ≤ 2×ULN. c) Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (wzór Cockcrofta/Gaulta).
• 7. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować zatwierdzone medycznie środki antykoncepcyjne lub powstrzymywać się od stosunków seksualnych w okresie leczenia w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania i nie mogą karmić piersią.
• 8. Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, podpisanie formularza świadomej zgody, dobra współpraca i gotowość do współpracy w obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Obecność lub pewna historia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak drgawki, padaczka, udar mózgu (niedokrwienny/krwotoczny), obrzęk mózgu, paraliż, afazja, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego lub choroba psychiczna. Jeśli padaczka spowodowana toczniem jest stabilna bez napadów przez 1 rok przed badaniami przesiewowymi, można przeprowadzić badania przesiewowe.
• 2. Konieczność hemodializy lub terapii wysokimi dawkami kortykosteroidów (prednizon ≥1,5 mg/kg/dzień lub równoważna terapia kortykosteroidami ≥14 dni) w ciągu 2 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
• 3. Duża ilość wysięku w jamach surowiczych z objawami uciskowymi, których nie można opanować po leczeniu (takimi jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze).
• 4. W ciągu dwóch lat przed badaniami przesiewowymi, pacjenci z innymi aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi (takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub reumatoidalne zapalenie stawów), z wyjątkiem SLE i związanych z nim stanów (takich jak toczniowa plamica małopłytkowa lub toczniowa autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna), a także autoimmunologicznej choroby tarczycy i wtórnej choroby Sjögrena.
• 5. Dysfunkcja hematopoetyczna, która nie spełnia kryteriów SLE i związanej z nim ITP, określona na podstawie aspiracji szpiku kostnego i/lub biopsji, lub pacjenci, którzy otrzymali lub czekają na przeszczep komórek macierzystych hematopoetycznych/szpiku kostnego lub przeszczep narządu.
• 6. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali terapię komórkową z modyfikacją genetyczną, taką jak TCR-T, CAR-T, komórki CAR-NK i inne.
• 7. Pacjenci, którzy stosowali jakikolwiek inny badany lek na SLE w ciągu 4 tygodni przed badaniami przesiewowymi.
• 8. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałem przeciw rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i mianem DNA HBV we krwi obwodowej powyżej górnej granicy wykrywalności, pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim RNA HCV we krwi obwodowej, pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), pacjenci z dodatnim testem na kiłę.
• 9. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg) w ciągu miesiąca przed badaniami przesiewowymi lub jakiekolwiek inne poważne choroby sercowo-naczyniowe, które mogą stanowić potencjalnie znaczące ryzyko dla udziału w badaniu. Jakakolwiek z następujących historii chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi: zespół wydłużonego QT lub odstęp QTc >480 ms, całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego/trzeciego stopnia, ciężka niekontrolowana arytmia wymagająca leczenia, historia przewlekłej zastoinowej niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi, NYHA≥3, frakcja wyrzutowa serca <45%, zawał mięśnia sercowego, angioplastyka wieńcowa lub implantacja stentu, niestabilna dławica piersiowa, ciężka choroba osierdzia lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
• 10. Udokumentowana historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu sześciu miesięcy przed badaniami przesiewowymi, lub obecność klinicznie istotnego wysięku opłucnowego, lub poziom saturacji tlenem poniżej 92% podczas oddychania powietrzem otoczenia.
• 11. Historia leczonego lub nieleczonego nowotworu złośliwego dowolnego układu narządów w ciągu 5 lat przed badaniami przesiewowymi (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ piersi, raka pęcherzykowego lub brodawkowatego tarczycy oraz innych nowotworów o dobrym rokowaniu).
• 12. Uczestnicy z jakąkolwiek aktywną infekcją oraz jakąkolwiek infekcją wymagającą ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej w ciągu ostatnich 30 dni.
• 13. Jakiekolwiek dodatkowe czynniki, które zdaniem badacza mogą narazić pacjentów na ryzyko, wpłynąć na ich przestrzeganie leczenia, zakłócić realizację badania lub wpłynąć na wyniki badania.