HAIC Plus Lenva i PD-1 dla Zaawansowanego HCC z Inwazją Makronaczyniową lub Dróg Żółciowych

Pierwotny rak wątroby jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie, przy czym około 75%-85% stanowi rak wątrobowokomórkowy (HCC). Zgodnie z krajowymi statystykami zachorowalności i umieralności na nowotwory opublikowanymi przez Narodowe Centrum Onkologii, w Chinach w 2022 roku odnotowano 367 700 nowych przypadków raka wątroby, co plasuje go na czwartym miejscu pod względem zachorowalności na nowotwory; zgony sięgnęły 316 500, zajmując drugie miejsce pod względem umieralności na nowotwory.

Większość pacjentów z HCC jest diagnozowana w stadium pośrednim lub zaawansowanym i nie kwalifikuje się do leczenia radykalnego, w tym chirurgicznej resekcji, ablacji lub przeszczepu. Spośród nich znaczna część pacjentów ma duże naczyniowe lub żółciowe skrzepliny nowotworowe, co skutkuje złym ogólnym rokowaniem przeżycia. Na podstawie zachowania biologicznego i cech anatomicznych HCC najczęściej nacieka żyłę wrotną, prowadząc do skrzepliny nowotworowej żyły wrotnej (PVTT), z częstością występowania około 44%-62,2%. Po wystąpieniu PVTT pacjenci mogą szybko rozwinąć przerzuty wewnątrzwątrobowe i zewnątrzwątrobowe, nadciśnienie wrotne, żółtaczkę, wodobrzusze itp., przy naturalnym całkowitym przeżyciu (OS) wynoszącym tylko 2,7-4 miesięcy. Dodatkowo HCC może również obejmować żyły wątrobowe, żyłę główną dolną i przewody żółciowe. Pacjenci z taką inwazją naczyniową również mają złe rokowanie, często rozwijając zagrażające życiu powikłania, takie jak niewydolność wątroby lub zatorowość skrzepliny nowotworowej w krótkim czasie. Mediana naturalnego OS wynosi około 3 miesięcy.

W ostatnich latach terapia systemowa zaawansowanego HCC dokonała znaczącego postępu. Reprezentatywne schematy obejmujące terapie celowane (np. lenwatybib), kombinacje terapii celowanej z immunoterapią oraz podwójną immunoterapię znacząco poprawiły wyniki pacjentów. Jednak nawet przy terapii systemowej pacjenci z HCC powikłanym PVTT, skrzepliną nowotworową żyły wątrobowej (HVTT), skrzepliną nowotworową żyły głównej dolnej (IVCTT) lub skrzepliną nowotworową przewodów żółciowych nadal mają złe rokowania. W związku z tym identyfikacja skutecznych strategii terapeutycznych pierwszego rzutu dla zaawansowanego HCC z dużymi naczyniowymi lub żółciowymi skrzeplinami nowotworowymi ma duże znaczenie kliniczne.

1.1 Aktualny stan terapii systemowej zaawansowanego HCC Dla pacjentów z inwazją naczyniową, taką jak PVTT, HVTT lub IVCTT, międzynarodowa praktyka, zgodnie z systemem klasyfikacji BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), ogólnie klasyfikuje te przypadki jako stadium zaawansowane (stadium C BCLC) i zaleca terapię systemową jako leczenie pierwszego rzutu. Chińska klasyfikacja raka wątroby (CNLC) definiuje HCC z widoczną w obrazowaniu skrzepliną nowotworową, ale bez przerzutów zewnątrzwątrobowych jako stadium IIIa CNLC, zalecając bardziej kompleksowe strategie leczenia, w tym terapię systemową ± TACE, resekcję chirurgiczną lub radioterapię; po wystąpieniu przerzutów zewnątrzwątrobowych klasyfikuje się jako stadium IIIb CNLC, z odpowiednimi zalecanymi schematami: terapia systemowa, TACE lub radioterapia.

Obecnie dla zaawansowanego HCC z inwazją naczyniową i/lub przerzutami zewnątrzwątrobowymi, pierwszorzędowa systemowa terapia przeciwnowotworowa obejmuje inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), takie jak sorafenib, lenwatybib i donafenib, inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), takie jak tislelizumab, oraz schematy kombinowane immunoterapii, takie jak atezolizumab + bewacyzumab, sintilimab + biosimilar bewacyzumabu oraz apatynib + kamrelizumab.

Spośród nich lenwatybib jest nowym doustnym inhibitorem angiogenezy, który przede wszystkim celuje w receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR)-1-3, receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR)-1-4, receptor pochodzenia płytkowego czynnika wzrostu (PDGFR)-β, a także proto-onkogeny RET i KIT. W globalnym wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym badaniu fazy III REFLECT porównującym lenwatybib z sorafenibem w zaawansowanym HCC, 954 kwalifikujących się pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy lenwatybibu (n=478) lub grupy sorafenibu (n=476). Mediana OS wyniosła 13,6 miesięcy w grupie lenwatybibu i 12,3 miesięcy w grupie sorafenibu, spełniając punkt końcowy przeżycia nieróżniący się niekorzystnie (HR 0,92, 95% CI 0,79-1,06). Zgodnie z oceną zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (mRECIST), wszystkie drugorzędowe punkty końcowe również były istotnie lepsze w grupie lenwatybibu niż w grupie sorafenibu: mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 7,3 miesięcy wobec 3,6 miesięcy (HR 0,64, P < 0,0001), a obiektywna stopa odpowiedzi (ORR) wyniosła 40,6% wobec 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Na podstawie badania REFLECT lenwatybib został zatwierdzony do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego HCC w wielu krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych, Japonii i Chinach. W analizie podgrup badania REFLECT obejmującej 288 pacjentów chińskich (w tym z Chin kontynentalnych, Tajwanu i Hongkongu) mediana OS była istotnie dłuższa z lenwatybibem niż z sorafenibem o 4,8 miesiąca (15,0 miesięcy vs 10,2 miesiąca), sugerując, że populacja chińska, charakteryzująca się głównie HCC związanym z HBV, może być bardziej odpowiednia do leczenia lenwatybibem.

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych białka śmierci programowanej 1 (PD-1) promują aktywację i proliferację komórek T poprzez blokowanie negatywnych sygnałów regulacyjnych generowanych przez wiązanie PD-1 i PD-L1, przywracając w ten sposób funkcję zabijania komórek T w mikrośrodowisku guza i wzmacniając odpowiedź immunologiczną organizmu przeciwnowotworową. W dziedzinie leczenia zaawansowanego HCC wiele randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych badało i potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów PD-1, w tym pembrolizumabu i niwolumabu, w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego HCC. Badanie CheckMate 459 wykazało, że wcześniej nieleczonym, nieresekcyjnym HCC, niwolumab liczbowo poprawił medianę OS (16,4 miesiąca vs 14,8 miesiąca, P = 0,0522) i ORR (15% vs 7%) w porównaniu z sorafenibem, z korzystnym profilem bezpieczeństwa. Jednak różnica w OS nie spełniła wcześniej określonego progu istotności statystycznej i nie zaobserwowano poprawy PFS (mediana 3,7 miesiąca vs 3,8 miesiąca). Badanie RATIONALE-301 wykazało, że tislelizumab był niegorszy od sorafenibu pod względem OS, z medianą OS wynoszącą odpowiednio 15,9 miesięcy i 14,1 miesięcy (HR 0,85, P=0,0398). Zatem inhibitory PD-1 jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego HCC mogą przynieść pewne korzyści kliniczne z dobrym bezpieczeństwem, ale ogólna wartość pozostaje stosunkowo ograniczona.

Na tej podstawie schematy kombinowane dla zaawansowanego HCC oparte na inhibitorach PD-1 plus lekach celowanych szybko rozwinęły się w ostatnich latach. Wiele badań klinicznych potwierdziło, że terapia celowana w połączeniu z immunoterapią dodatkowo poprawia przeżycie w porównaniu z monoterapią. Badanie CARES-310 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo kamrelizumabu plus apatynibu w porównaniu z sorafenibem w nieresekcyjnym lub przerzutowym HCC. Wyniki wykazały, że grupa kombinowana była istotnie lepsza od grupy sorafenibu pod względem PFS (mediana PFS 5,6 miesięcy vs 3,7 miesięcy, HR 0,52, P<0,0001), OS (mediana OS 22,1 miesięcy vs 15,2 miesięcy, HR 0,62, P<0,0001) i ORR (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). Badanie ORIENT-32 objęło 571 pacjentów, którzy zostali randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania sintilimabu plus IBI305 (biosimilar bewacyzumabu) lub sorafenibu. Wyniki wykazały, że w porównaniu z sorafenibem, grupa sintilimab+IBI305 miała istotną korzyść kliniczną w OS (mediana OS NR vs. 10,4 miesiąca, HR 0,57, P<0,0001), PFS (mediana PFS 4,6 miesięcy vs. 2,8 miesięcy, HR 0,56, P<0,0001) i ORR (24% vs. 8%, P<0,0001), z akceptowalnym bezpieczeństwem (zdarzenia niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 lub wyższego 34% vs 36%). Dodatkowo, w badaniu LEAP-002, lenwatybib plus pembrolizumab osiągnął medianę OS 21,2 miesięcy w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego HCC. Chociaż różnica w porównaniu z ramieniem lenwatybibu (mediana OS 19,0 miesięcy) nie spełniła wcześniej określonego progu istotności statystycznej, kombinacja nadal wykazała zachęcającą skuteczność kliniczną. Badanie CS1003-305 dało podobne wyniki. Nofazinlimab (inhibitor PD-1) plus lenwatybib, w porównaniu z placebo plus lenwatybib, wykazał liczbowo znaczącą poprawę mediany OS (21,6 miesięcy vs 18,5 miesięcy, HR 0,86, P = 0,145), wraz z poprawioną ORR (33,1% vs 18,8%) i PFS (9,2 miesiąca vs 6,9 miesiąca). Ogólnie, połączenie leków celowanych i inhibitorów PD-1 dodatkowo poprawiło wyniki przeżycia pacjentów z zaawansowanym HCC w porównaniu z monoterapią, z medianą OS przekraczającą 20 miesięcy, a ogólne bezpieczeństwo i tolerancja pozostają możliwe do opanowania.

Jednak obiektywna stopa odpowiedzi obecnej samej terapii systemowej pozostaje stosunkowo niska, a dowody skuteczności w leczeniu pacjentów z HCC z inwazją naczyniową pozostają ograniczone. Zgodnie z opublikowanymi badaniami retrospektywnymi, mediana OS z monoterapią sorafenibem u pacjentów z HCC z PVTT wynosi tylko 3,1 do 6 miesięcy. W badaniu REFLECT pacjenci z cechami wysokiego ryzyka, takimi jak zajęcie wątroby ≥50%, wyraźna inwazja dróg żółciowych lub inwazja głównej żyły wrotnej, zostali wykluczeni podczas rekrutacji, co skutkowało brakiem danych referencyjnych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa lenwatybibu u takich pacjentów. Co więcej, monoterapia lenwatybibem wykazuje stosunkowo ograniczoną skuteczność w leczeniu HCC w stadium C BCLC, z medianą OS 11,8 miesięcy wobec 10,3 miesięcy dla sorafenibu.11 W badaniu IMbrave150 mediana OS pacjentów z makronaczyniową inwazją w punkcie wyjścia leczonych atezolizumabem plus bewacyzumabem wyniosła tylko 14,2 miesiąca, podczas gdy mediana OS pacjentów z zaawansowanym HCC z PVTT typu Vp4 wyniosła tylko 7,6 miesiąca, wskazując na złe rokowanie.

1.2 Postęp badań nad HAIC ± terapią systemową w zaawansowanym HCC W nieresekcyjnym HCC skuteczność i bezpieczeństwo terapii systemowej w połączeniu z terapią lokalną, taką jak przezskórna chemoembolizacja tętnicza (TACE), zostały wykazane w wielu badaniach, w tym LEAP-012, EMERALD-1 i CHANCE2201. Chemioterapia doinfuzyjna tętnic wątrobowych (HAIC), kolejna powszechnie stosowana metoda interwencyjna oprócz TACE, wykazała znaczącą aktywność terapeutyczną w wielu badaniach klinicznych dotyczących zaawansowanego HCC, raka dróg żółciowych, raka pęcherzyka żółciowego i przerzutów do wątroby z raka jelita grubego. Mechanistycznie, HAIC dostarcza wysokie stężenia leków przeciwnowotworowych wewnątrzguza z niższą toksycznością ogólnoustrojową, umożliwiając szybką redukcję masy guza. Cząsteczki celowane molekularnie mogą synergizować z HAIC, pomagając przezwyciężyć oporność na chemioterapię, oddziałując z transporterami platyny, zwiększając przepuszczalność naczyń w HCC i zwiększając lokalne stężenie środków platyny. Chemioterapia indukowana immunogenną śmiercią komórek może dodatkowo wzmacniać aktywność przeciwnowotworową ICI, osiągając efekty synergistyczne.

Wiele wcześniejszych badań wskazywało na skuteczność i bezpieczeństwo terapii systemowej w połączeniu z HAIC w zaawansowanym HCC. Badanie retrospektywne obejmujące 229 pacjentów z zaawansowanym HCC wykazało, że HAIC w połączeniu z inhibitorami PD-1 znacząco poprawił OS (mediana OS 18,0 miesięcy vs. 14,6 miesięcy, HR 0,62, P=0,018), PFS (mediana 10,0 miesięcy vs. 5,6 miesięcy, HR 0,65, P=0,006) i wskaźnik kontroli choroby (83% vs 66%, P=0,006) w porównaniu z samym HAIC. Na Kongresie ESMO w 2021 roku zgłoszono wyniki schematu HAIC w połączeniu z apatynibem i kamrelizumabem w zaawansowanym HCC. 6-miesięczny wskaźnik PFS wyniósł 73,7%, 12-miesięczny wskaźnik OS wyniósł 90,68%, a zarówno mediana PFS, jak i OS nie zostały osiągnięte. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3 wyniosła 69,23%. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez Sun Yat-sen University Cancer Center, dla pacjentów z zaawansowanym HCC, potrójna terapia lenwatybib + toripalimab + HAIC (N=71) wykazała istotnie wydłużone PFS (11,1 miesięcy vs 5,1 miesięcy, P <0,001) i OS (nie osiągnięto vs 11 miesięcy, P <0,001) w porównaniu z monoterapią lenwatybibem (N=86). Dodatkowo, metaanaliza obejmująca 17 badań klinicznych (7 badań HAIC w połączeniu z TKI, w tym lenwatybibem, 10 badań HAIC w połączeniu z TKI i ICI) obejmująca 3070 uczestników wykazała, że pacjenci z zaawansowanym HCC otrzymujący HAIC w połączeniu z terapią systemową mieli lepszy OS (HR, 0,52; 95% CI, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77-2,72), i DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14-1,29) w porównaniu z samą terapią systemową. Chociaż HAIC w połączeniu z terapią systemową prowadził do zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3, ogólnie było to możliwe do opanowania. Warto zauważyć, że w analizie podgrup HAIC w połączeniu z terapią systemową wydawał się zapewniać większą korzyść w przeżyciu dla pacjentów z PVTT w porównaniu z pacjentami z HCC bez PVTT. Dla HCC z przerzutami zewnątrzwątrobowymi HAIC w połączeniu z terapią systemową również przynosi korzystne korzyści w przeżyciu. W badaniu retrospektywnym obejmującym 230 pacjentów z przerzutami zewnątrzwątrobowymi, po dopasowaniu wyników skłonności, HAIC plus terapia celowana i immunoterapia miała istotnie dłuższą medianę OS i PFS w porównaniu z samą terapią celowaną plus immunoterapią (mediana OS 27,0 miesięcy vs 9,0 miesięcy, P < 0,001; mediana PFS 8,0 miesięcy vs 3,0 miesięcy, P = 0,001). ORR podwoił się (67,3 procent vs 29,1 procent, P < 0,001), a częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 nie wzrosła istotnie (P < 0,05).

1.3 Postęp badań nad HAIC ± terapią systemową w zaawansowanym HCC z inwazją naczyniową Dla pacjentów z zaawansowanym HCC z cechami wysokiego ryzyka, takimi jak duża inwazja naczyniowa i inwazja dróg żółciowych z stosunkowo złym rokowaniem, HAIC lub HAIC w połączeniu z terapią systemową wykazało obiecującą skuteczność. Wcześniejsze badania sugerują, że u pacjentów z zaawansowanym HCC z PVTT, ORR monoterapii HAIC może osiągnąć 48% do 71%, podczas gdy połączenie z immunoterapią i innymi metodami może skutecznie zmniejszyć objętość guza, poprawiając tym samym długoterminowe wyniki przeżycia. W 2020 roku badanie retrospektywne przeprowadzone przez Peking University Cancer Hospital wykazało, że w porównaniu z przezskórną chemoembolizacją tętniczą/embolizacją tętniczą, infuzja HAIC oksaliplatyny i 5-fluorouracylu znacząco wydłużyła czas przeżycia u pacjentów z HCC z PVTT, z medianą OS wynoszącą odpowiednio 20,8 miesięcy i 4 miesiące (P<0,001). Wyniki badania klinicznego fazy III przeprowadzonego przez Sun Yat-sen University Cancer Center wykazały, że w porównaniu z monoterapią sorafenibem, infuzja HAIC oksaliplatyny i 5-fluorouracylu (schemat FOLFOX) w połączeniu z sorafenibem znacząco wydłużyła czas przeżycia i poprawiła ORR u pacjentów z HCC z PVTT, z medianą OS wynoszącą odpowiednio 13,37 miesięcy i 7,13 miesięcy (P<0,001), a ORR odpowiednio 40,8% i 3% (P<0,001). Kolejne prospektywne randomizowane kontrolowane badanie fazy II z Peking University Cancer Hospital również potwierdziło, że infuzja HAIC oksaliplatyny i 5-fluorouracylu (schemat 3cir-OFF) w połączeniu z sorafenibem znacząco wydłużyła czas przeżycia w porównaniu z monoterapią sorafenibem u pacjentów z HCC z dużą skrzepliną nowotworową żyły wrotnej (Vp3/Vp4), z medianą OS wynoszącą odpowiednio 16,3 miesięcy i 6,5 miesięcy (P<0,001); jednocześnie ORR oceniana przez mRECIST również została istotnie poprawiona, wynosząc odpowiednio 50% i 3% (P<0,001).

Oprócz połączenia z samymi lekami celowanymi, przeprowadzono również badania nad HAIC w połączeniu z terapią celowaną i immunoterapią, wykazując znaczącą odpowiedź na leczenie, poprawę przeżycia i możliwe do opanowania bezpieczeństwo. W prospektywnym badaniu klinicznym fazy II, HAIC w połączeniu z lenwatybibem i toripalimabem w zaawansowanym HCC osiągnęło medianę PFS i medianę OS wynoszącą odpowiednio 10,4 miesięcy i 17,9 miesięcy, z ORR osiągającym 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). U pacjentów z cechami wysokiego ryzyka (zdefiniowanymi jako inwazja guza głównej żyły wrotnej i/lub gałęzi żyły wrotnej po przeciwnej stronie do głównego zajętego płata (Vp4), i/lub inwazja dróg żółciowych i/lub guz zajmujący ≥50% wątroby), mediana OS i mediana PFS wyniosły odpowiednio 17,4 miesięcy i 10,4 miesięcy, z medianą OS liczbowo znacznie wyższą niż atezolizumab plus bewacyzumab u pacjentów z HCC z PVTT typu Vp4 w badaniu IMbrave150. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, 72,2% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych stopnia 3/4. Podobnie, w badaniu retrospektywnym obejmującym pacjentów z HCC z cechami wysokiego ryzyka (Vp4, i/lub inwazja dróg żółciowych i/lub guz zajmujący ≥50% wątroby), w porównaniu z lenwatybib + inhibitor PD-1, grupa HAIC + lenwatybib + inhibitor PD-1 wykazała istotnie wydłużoną medianę OS (19,3 miesięcy vs. 9,8 miesięcy, p <0,001) i medianę PFS (9,6 miesięcy vs. 4,9 miesięcy, p <0,001), z istotnie poprawioną ORR (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001). Działania niepożądane dowolnego stopnia, takie jak neutropenia, małopłytkowość, podwyższenie ALT, podwyższenie AST, wymioty i ból brzucha, występowały z stosunkowo wyższą częstością w grupie HAIC + lenwatybib + inhibitor PD-1, ale przy odpowiednim leczeniu hepatoprotekcyjnym funkcja wątroby większości pacjentów mogła wrócić do poziomu sprzed leczenia. Na tle wstępnego potwierdzenia skuteczności HAIC w połączeniu z terapią celowaną i immunoterapią dla zaawansowanego HCC (zwłaszcza pacjentów wysokiego ryzyka), badanie fazy II przeprowadzone przez Peking University Cancer Hospital zbadało skuteczność i bezpieczeństwo HAIC + lenwatybib + inhibitor PD-1 w porównaniu z lenwatybib + inhibitor PD-1 w leczeniu pierwszego rzutu HCC z PVTT. Wyniki wykazały, że 6-miesięczne wskaźniki PFS dla grupy HAIC + lenwatybib + inhibitor PD-1 i grupy lenwatybib + inhibitor PD-1 wyniosły odpowiednio 78,8% i 46,9% (P=0,013), z medianą PFS odpowiednio 12,3 miesięcy i 5,9 miesięcy (P=0,001), medianą TTP 15,1 miesięcy vs 6,2 miesięcy (P<0,001) i medianą OS odpowiednio 29,0 miesięcy i 15,7 miesięcy (P=0,107). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach, ale grupa potrójnej terapii miała stosunkowo wyższą częstość zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 (51,5% vs 30,3%). Te prospektywne wyniki dodatkowo sugerują wartość kliniczną dodania HAIC do lenwatybibu + inhibitora PD-1 w leczeniu pacjentów z PVTT. Dodatkowo, badanie retrospektywne obejmujące 355 przypadków HCC ze skrzepliną nowotworową żyły głównej dolnej i/lub prawego przedsionka sugerowało, że po dopasowaniu wyników skłonności, pacjenci otrzymujący terapię celowaną plus immunoterapię w połączeniu z HAIC mieli lepszą medianę OS w porównaniu z samą terapią celowaną plus immunoterapią (18,0 miesięcy vs. 7,5 miesięcy, P<0,001) i samym HAIC (18,5 miesięcy vs. 7,1 miesięcy, P<0,001). W porównaniu z terapią celowaną plus immunoterapią (PFS: 9,5 miesięcy vs. 4,4 miesięcy; ORR: 47,0% vs. 21,3%, oba P<0,001) i HAIC (PFS: 9,5 miesięcy vs. 4,4 miesięcy; ORR: 48,8% vs. 21,6%, oba P<0,001), terapia celowana plus immunoterapia w połączeniu z HAIC miała lepszą medianę PFS i ORR. Jednak nie było istotnych różnic w OS, PFS i ORR między grupą terapii celowanej plus immunoterapii a grupą HAIC (wszystkie P<0,05). Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 w grupie terapii celowanej plus immunoterapii w połączeniu z HAIC, grupie terapii celowanej plus immunoterapii i grupie HAIC wyniosła odpowiednio 49,8%, 33,3% i 35,0%, wskazując, że ogólne bezpieczeństwo pozostaje możliwe do opanowania wraz ze wzmocnioną skutecznością terapii kombinowanej.

Podsumowując, połączenie HAIC z terapią systemową może zapewnić lepszą skuteczność w porównaniu z samą terapią systemową lub samą terapią lokalną dla pacjentów z zaawansowanym HCC powikłanym inwazją naczyniową, niezależnie od tego, czy mają przerzuty zewnątrzwątrobowe, z ogólnie możliwym do opanowania bezpieczeństwem. Obecnie wytyczne zaleciły HAIC dla pacjentów z HCC z nieresekcyjnymi guzami pierwotnymi, PVTT typu I/II/III/IV i funkcją wątroby Child-Pugh A, i uznają, że jego połączenie z sorafenibem dla pacjentów z PVTT ma lepszą skuteczność w porównaniu z monoterapią sorafenibem. Jednak nadal potrzeba więcej dowodów dotyczących skuteczności HAIC w połączeniu z lenwatybibem i inhibitorami PD-1 dla pacjentów z dużą inwazją naczyniową (w tym PVTT/HVTT/IVCTT itp.) i inwazją dróg żółciowych. Niniejsze badanie ma na celu dalsze potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa lenwatybibu i inhibitorów PD-1 ± HAIC dla pacjentów z HCC z dużą inwazją naczyniową (w tym PVTT/HVTT/IVCTT itp.) i inwazją dróg żółciowych poprzez większe wieloośrodkowe dane rzeczywistej praktyki, z celem dostarczenia nowych wytycznych opartych na dowodach dla leczenia HCC w praktyce klinicznej.