Wpływ rTMS w połączeniu z neurorehabilitacją na funkcję motoryczną kończyn dolnych i spastyczność u dzieci ze spastycznym porażeniem mózgowym typu diplegicznego

1. Cel i znaczenie badań Mózgowe porażenie dziecięce (MPD) jest najczęstszą przyczyną dożywotniej niepełnosprawności fizycznej obserwowanej w dzieciństwie w większości krajów, z częstością występowania od 1,5 do 2,5 na 1000 żywych urodzeń (1); w naszym kraju wskaźnik ten wynosi 4,4.

MPD to grupa trwałych zaburzeń wpływających na rozwój ruchu i postawy, prowadzących do ograniczenia aktywności, przypisywanych niepostępującym zaburzeniom, które wystąpiły w rozwijającym się mózgu płodowym lub niemowlęcym. Zaburzenia ruchowe w MPD często towarzyszą problemy sensoryczne i percepcyjne, zaburzenia poznawcze, problemy z komunikacją i zachowaniem, padaczka oraz wtórne problemy mięśniowo-szkieletowe (2).

Diplegiczne MPD jest najczęstszym podtypem spastycznego MPD, z wcześniactwem zidentyfikowanym jako główna etiologia. U dzieci ze spastyczną diplegią wszystkie cztery kończyny są zaangażowane; jednak kończyny dolne są znacznie bardziej dotknięte niż kończyny górne. Utrata umiejętności motorycznych precyzyjnych jest często obserwowana w kończynach górnych (3,4,5).

Większość dzieci ze spastyczną diplegią może stać się znacznie niepełnosprawna z powodu tych objawów, co głęboko wpływa na życie zarówno dziecka, jak i całej rodziny. Ta sytuacja podkreśla znaczenie kompleksowej rehabilitacji MPD. Program rehabilitacji powinien zostać rozpoczęty jak najwcześniej, z uwzględnieniem wieku i stanu funkcjonalnego dziecka, i musi być kontynuowany przez całe życie. Planując rehabilitację MPD, należy opracować zindywidualizowany program w oparciu o specyficzne potrzeby dziecka. Naszym głównym celem w rehabilitacji MPD powinno być zapewnienie, aby dzieci uczestniczyły w życiu społecznym z jak najmniejszym możliwym poziomem niepełnosprawności (2).

W rehabilitacji MPD, modalności terapeutyczne takie jak ćwiczenia neurofizjologiczne, ćwiczenia konwencjonalne, trening chodu, ortezy, użycie urządzeń wspomagających, zarządzanie spastycznością, terapia zajęciowa, rehabilitacja poznawcza, terapia mowy i połykania, hydroterapia, leczenie robotyczne (zastosowania rzeczywistości wirtualnej, urządzenia do równowagi itp.), zastosowania Funkcjonalnej Stymulacji Elektrycznej (FES) (np. rower FES) i rehabilitacja wzrokowa są przepisywane zgodnie z stanem i potrzebami pacjenta. Obok tych modalności, badania w neurologii dziecięcej skupiły się na skuteczności Nieinwazyjnej Stymulacji Mózgu (NIBS) w leczeniu różnych pediatrycznych zaburzeń neurologicznych (6). Aby jakakolwiek modalność terapeutyczna wykazała skuteczny i długotrwały wpływ terapeutyczny, musi posiadać funkcję, która wpływa na neuroplastyczność mózgu w długim okresie (7). Teoretycznie, metoda leczenia działająca bezpośrednio na korę mózgową lub neurony może wspierać rozwój układu nerwowego i korygować dysfunkcję skuteczniej niż tradycyjna regulacja od dołu do góry i przebudowa ośrodkowego układu nerwowego poprzez stymulację narządów obwodowych (8). Jedną z nowych opcji diagnostycznych i terapeutycznych w MPD jest Przezczaszkowa Stymulacja Magnetyczna (TMS), rodzaj NIBS, który okazał się skuteczny w poprawie wyników u dzieci z MPD (6). Celem TMS jest stymulacja neuronów w docelowych regionach i ich powiązanych sieciach neuronalnych poprzez nienaruszony czaszkę za pomocą cewki. Ta stymulacja moduluje wzorzec aktywności neuronalnej w docelowym obszarze korowym: osiąga to poprzez zapewnienie efektu hamującego przy użyciu niskich częstotliwości (1-5 Hz) lub efektu pobudzającego przy użyciu wysokich częstotliwości (5-20 Hz), przywracając w ten sposób równowagę neuronalną w mózgu (9).

Badania wskazują, że rTMS może poprawić funkcję motoryczną (9), zmniejszyć spastyczność (10), poprawić kontrolę równowagi (11) i poprawić funkcję mowy (8) u pacjentów z MPD.

Chociaż ograniczona liczba badań nad TMS w MPD budzi pewne wątpliwości co do bezpieczeństwa, istotnym wnioskiem z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych z rTMS jest to, że ta metoda jest bezpieczna i dobrze tolerowana u dzieci z MPD. Żadne poważne zdarzenia niepożądane nie zostały zgłoszone w żadnych badaniach w dziedzinie pediatrycznego rTMS (12). Jednak przejściowe bóle głowy, bóle szyi, tkliwość skóry głowy, zaczerwienienie oraz mrowienie lub drganie mięśni twarzy mogą wystąpić w rzadkich przypadkach podczas aplikacji. Indukcja napadów została zgłoszona jako niezwykle rzadkie zdarzenie.

Chociaż stosowanie rTMS w leczeniu dzieci z MPD staje się coraz bardziej powszechne, większość badań skupiła się na jego wpływie na funkcję kończyn górnych. Tylko jedno badanie konkretnie obejmowało dzieci z obustronnym MPD; jednak to badanie badało wpływ rTMS na zakłócenie strukturalnej sieci mózgowej za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) i nie zgłosiło żadnych efektów na objawy kliniczne (13).

W naszym badaniu mieliśmy na celu zbadanie krótko- i długoterminowych efektów rTMS na funkcję motoryczną kończyn dolnych i spastyczność u dzieci ze spastycznym diplegicznym mózgowym porażeniem dziecięcym. Planujemy to osiągnąć porównując dzieci otrzymujące rTMS w połączeniu z programem rehabilitacji neurologicznej z tymi otrzymującymi sam program rehabilitacji neurologicznej.

Nowe badania są wymagane w literaturze w celu standaryzacji metodologii przepisywania rTMS. Wierzymy, że nasze badanie przyczyni się do przyszłych badań dotyczących przepisywania protokołów rTMS dla dzieci ze spastycznym diplegicznym MPD.

Badania wykazują, że rTMS może poprawić funkcję motoryczną (9), zmniejszyć spastyczność (10), poprawić kontrolę równowagi (11) i poprawić funkcję mowy (8) u pacjentów z MPD.

3. Oczekiwane korzyści i ryzyka badań rTMS jest bezbolesną, nieinwazyjną i bezpieczną modalnością stymulacji mózgu. Chociaż ograniczona liczba badań nad TMS w MPD może budzić pewne wątpliwości co do bezpieczeństwa, istotnym wnioskiem z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych jest to, że ta metoda jest bezpieczna i dobrze tolerowana u dzieci z MPD (13,14). Żadne poważne zdarzenia niepożądane nie zostały zgłoszone w badaniach rTMS; jednak przejściowe bóle głowy, bóle szyi, tkliwość skóry głowy, zaczerwienienie oraz mrowienie lub drganie mięśni twarzy mogą wystąpić w rzadkich przypadkach podczas aplikacji. Indukcja napadów została zgłoszona jako niezwykle rzadkie zdarzenie.

Ponadto literatura sugeruje, że 'zastosowania TMS powinny być zachęcane do włączenia w praktyczne zastosowania w dziedzinie neurologii dziecięcej' (15). Nie ma specyficznych ryzyk związanych z tą metodą, poza ogólnymi przeciwwskazaniami stosowanymi do wszystkich technik stymulacji elektrycznej i magnetycznej.

To badanie jest zaprojektowane jako randomizowane kontrolowane, prospektywne i obserwacyjne. Dzieci ze spastycznym diplegicznym MPD, które otrzymują leczenie szpitalne w Klinikach Rehabilitacji Pediatrycznej Szpitala Miejskiego Ankara Bilkent, Szpitala Medycyny Fizykalnej i Rehabilitacji, i które spełniają kryteria włączenia i wykluczenia, zostaną włączone. Formularze świadomej zgody zostaną uzyskane od pacjentów (lub ich opiekunów prawnych) wskazujących ich dobrowolny udział.

Analiza mocy została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania G*Power 3.1. W oparciu o wielkość efektu 0,70 (duży efekt), poziom alfa (a) 0,05 i moc (1-beta) 0,90, z umiarkowaną korelacją (0,50) między pomiarami, minimalna wielkość próby wymagana do wykrycia statystycznie istotnej różnicy zarówno między grupami, jak i między pomiarami została obliczona jako 18 (9 pacjentów na grupę). Aby zapewnić solidność, łącznie 20 pacjentów zostanie włączonych, z 10 pacjentami w każdej grupie. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup po 10 w oparciu o kolejność rejestracji. Jedna grupa będzie otrzymywać sam program rehabilitacji neurologicznej, podczas gdy druga grupa będzie otrzymywać program rehabilitacji neurologicznej w połączeniu z rTMS.

Program rehabilitacji neurologicznej składa się z 45-minutowych codziennych sesji w dni powszednie z fizjoterapeutą (w tym zakres ruchu, rozciąganie, wzmacnianie i ćwiczenia neurofizjologiczne), terapii zajęciowej (30 minut, dwa razy w tygodniu), sesji rozwoju i edukacji dziecka (20 minut, trzy razy w tygodniu) i łącznie 10 sesji robotycznej rehabilitacji kończyn dolnych (20 minut, dwa razy w tygodniu). Te zabiegi będą podawane wszystkim dzieciom. W grupie badanej, rTMS będzie stosowane dodatkowo do tego programu rehabilitacji neurologicznej, z sesjami rehabilitacyjnymi następującymi po aplikacji rTMS.

Stymulacja magnetyczna będzie wykonywana przy użyciu stymulatora magnetycznego Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Dyfed, UK). Protokół obejmuje łącznie 20 sesji (5 razy w tygodniu przez 4 tygodnie), z każdą sesją trwającą 20 minut przy częstotliwości 5 Hz. Stymulacja będzie dostarczana za pomocą cewki w kształcie ósemki o średnicy zewnętrznej 70 mm umieszczonej na linii środkowej wierzchołka czaszki, podczas gdy dzieci są w pozycji siedzącej, zapewniając łącznie 1500 impulsów na sesję. Pacjenci włączeni do badania będą oceniani na początku (przed leczeniem), bezpośrednio po interwencji (po leczeniu) oraz w 12-tygodniowej obserwacji od rozpoczęcia leczenia.

5. Liczba pacjentów i ochotników, ich cechy i uzasadnienie wyboru (zakres wieku, płeć itp.) Badanie planuje włączyć 20 dzieci (zarówno męskich, jak i żeńskich) ze Spastycznym Diplegicznym Mózgowym Porażeniem Dziecięcym, w wieku od 5 do 18 lat. Uczestnicy muszą być współpracujący i zorientowani, z poziomem Klasyfikacji Funkcji Motorycznych Grossa (GMFCS) II lub III.

Dane demograficzne takie jak ID uczestnika, wiek, płeć, wzrost, waga i poziom edukacji, a także historia kliniczna obejmująca leki, choroby współistniejące, dotkniętą stronę, historię rehabilitacji oraz historię prenatalną, natalną i postnatalną, zostaną zarejestrowane dla pacjentów w obu grupach badawczych.

Klasyfikacja Funkcji Motorycznych Grossa (GMFCS):

Jest to szeroko stosowany system klasyfikacji w badaniach związanych z MPD. Jest to ważna i wiarygodna skala do klasyfikacji ciężkości ograniczeń funkcji motorycznych grossa u dzieci z MPD (16-17). Definiuje główne cechy funkcjonalne dzieci z MPD dzieląc je na cztery grupy wiekowe: poniżej 2 lat, 2-4 lata, 4-6 lat i 6-12 lat. Dzieci na poziomie I są najbardziej niezależne w funkcjach motorycznych, podczas gdy dzieci na poziomie V są najbardziej zależne.

Skala Dwuręcznej Motoryki Precyzyjnej (BFMF): Sieć Monitorowania Mózgowego Porażenia Dziecięcego w Europie (SCPE-NET) zaproponowała klasyfikację spastycznego MPD jako jednostronnego lub obustronnego i połączenie tych definicji z poziomami GMFCS dla kończyn dolnych i poziomami BFMF dla kończyn górnych. BFMF jest nową metodą klasyfikacji opracowaną dla kończyn górnych, zgodną z pięcioma poziomami znalezionymi w GMFCS (18).

Zmodyfikowana Skala Ashwortha (MAS): Zmodyfikowana Skala Ashwortha (MAS) jest używana do oceny ciężkości spastyczności. Staw jest poruszany biernie przez jego zakres ruchu, a odczuwany opór jest oceniany. (MAS 0: Brak wzrostu napięcia mięśniowego; 1: Niewielki wzrost napięcia mięśniowego, objawiający się zatrzymaniem i zwolnieniem lub minimalnym oporem na końcu zakresu ruchu; 1+: Niewielki wzrost napięcia mięśniowego, objawiający się zatrzymaniem, po którym następuje minimalny opór przez mniej niż połowę pozostałego zakresu ruchu; 2: Bardziej wyraźny wzrost napięcia mięśniowego przez większość zakresu ruchu, ale dotknięte części łatwo poruszane; 3: Znaczny wzrost napięcia mięśniowego, bierny ruch trudny; 4: Dotknięte części sztywne w zgięciu lub wyproście).

Skala Mobilności Funkcjonalnej (FMS): FMS jest systemem oceny zaprojektowanym do pomiaru zmian w zdolności chodzenia, które można zaobserwować po interwencjach. FMS klasyfikuje wydajność dzieci na trzech dystansach (5, 50 i 500 metrów) w oparciu o ich potrzebę wózka inwalidzkiego lub urządzeń wspomagających. W przeciwieństwie do GMFCS, znaczące zmiany w poziomach FMS są obserwowane po operacjach ortopedycznych lub innych interwencjach klinicznych.

Pomiar Funkcji Motorycznych Grossa-88 (GMFM-88): GMFM-88 jest metodą oceny używaną do określenia poziomu rozwoju motorycznego dzieci z Mózgowym Porażeniem Dziecięcym, a jej ważność i wiarygodność zostały dobrze ustalone. Celem GMFM jest zmierzenie "jak dużo ruchu" dziecko może wykonać, a nie jakości wykonania motorycznego. Test składa się z pięciu podsekcji: Leżenie i obroty (A), Siedzenie (B), Człapanie i klęczenie (C), Stanie (D) oraz Chodzenie, Bieganie i Skakanie (E). Składa się z łącznie 88 pozycji: 17 w sekcji leżenia i obrotów, 20 w sekcji siedzenia, 14 w sekcji człapania i klęczenia, 13 w sekcji stania i 24 w sekcji chodzenia, biegania i wchodzenia po schodach.

Funkcje motoryczne grossa są oceniane w oparciu o stopień osiągnięcia dla każdej pozycji. Punktacja jest wykonywana przy użyciu skali Likerta: 0 jeśli dziecko nie może zainicjować aktywności, 1 jeśli inicjuje ją niezależnie, 2 jeśli częściowo ją ukończy, i 3 jeśli ukończy ją niezależnie. Maksymalna łączna liczba punktów wynosi 264. Podczas gdy łączna liczba punktów może być obliczona, możliwe jest również obliczenie punktów dla każdej sekcji indywidualnie. Wynik dziecka dla każdej sekcji jest obliczany jako procent; procenty wszystkich sekcji są następnie uśredniane (podzielone przez 5), aby uzyskać całkowity wynik GMFM-88 (19).

W naszym badaniu, ponieważ będziemy rekrutować pacjentów chodzących, będziemy konkretnie obliczać wyniki dla sekcji D i E.

Test Timed Up and Go (TUG): "Test Timed Up and Go (TUG) jest praktycznym i wiarygodnym narzędziem używanym do oceny mobilności funkcjonalnej, równowagi dynamicznej i umiejętności transferu u dzieci. Jest to czuły środek do monitorowania zmian w funkcji motorycznej grossa, szczególnie u dzieci z MPD (20).

Test rozpoczyna się, gdy dziecko siedzi na krześle z oparciem. Na komendę, dziecko wstaje, przechodzi zaznaczony dystans 3 metrów, zawraca, wraca i siada z powrotem na krześle. Czas potrzebny do ukończenia tej aktywności jest rejestrowany w sekundach. Użycie codziennych urządzeń wspomagających (np. chodzików, kul) jest dozwolone podczas testu, ale musi być udokumentowane.

6. Miejsce ocen i personel oceniający Ocena danych demograficznych pacjentów, Klasyfikacji Funkcji Motorycznych Grossa (GMFCS), Pomiaru Funkcji Motorycznych Grossa (GMFM), Testu Timed Up and Go (TUG), Skali Mobilności Funkcjonalnej (FMS), Skali Dwuręcznej Motoryki Precyzyjnej (BFMF) i Zmodyfikowanej Skali Ashwortha (MAS) będzie przeprowadzona przez dr Özlem KAYNAR ŞİŞMAN, pod nadzorem prof. dr Canan Çulha, w Szpitalu Miejskim Ankara Bilkent, Szpitalu Medycyny Fizykalnej i Rehabilitacji.

7. Różnica między parametrami rutynowymi a specyficznymi dla badań "Rejestracja danych demograficznych (ID uczestnika, wiek, płeć, wzrost, waga i poziom edukacji), historii medycznej (leki, choroby współistniejące, dotknięta strona, historia rehabilitacji, wcześniejsze leczenie kończyn górnych, historia prenatalna, natalna i postnatalna) i historii rodzinnej jest częścią rutynowej oceny klinicznej. Ponadto, określenie poziomów GMFCS, poziomów BFMF i ocena spastyczności przy użyciu Zmodyfikowanej Skali Ashwortha są wykonywane rutynowo. Z drugiej strony, Test Timed Up and Go (TUG) i Pomiar Funkcji Motorycznych Grossa (GMFM) będą przeprowadzane konkretnie dla celów tego badania.

8. Przewidywany czas trwania badania, daty rozpoczęcia i zakończenia Badanie rozpocznie się natychmiast po otrzymaniu zgody Komisji Etyki." 9. Kryteria włączenia, wykluczenia i wycofania

Kryteria włączenia:

W wieku od 5 do 18 lat.

Współpracujący i zorientowani (zdolni do wykonywania poleceń).

Poziom Klasyfikacji Funkcji Motorycznych Grossa (GMFCS) II lub III.

Rozpoznanie Spastycznego Diplegicznego Mózgowego Porażenia Dziecięcego.

Kryteria wykluczenia:

Zły ogólny stan zdrowia.

Dzieci z ciężkimi chorobami współistniejącymi (np. całkowita lub częściowa ślepota, ciężkie deformacje kończyn dolnych itp.).

Rozpoznanie padaczki.

Historia napadów.

Obecność rozrusznika serca.

Obecność implantów metalowych (konkretnie w regionach czaszkowych i szyjnych).

Otwarte rany lub infekcje w miejscu aplikacji.

Historia wstrzyknięcia toksyny botulinowej lub interwencji chirurgicznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

Historia operacji Selektywnej Rizotomii Tylnej (SPR). Uczestnicy mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie na żądanie, lub jeśli wystąpią poważne zdarzenia niepożądane, lub z powodu nieprzestrzegania protokołu badania.

10. Kryteria zakończenia badania

Wystąpienie jakichkolwiek nieoczekiwanych efektów ubocznych podczas aplikacji rTMS.

Rozwój napadów po aplikacji rTMS. 11. Metody statystyczne do oceny danych Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu SPSS wersji 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Normalność rozkładu danych zostanie oceniona przy użyciu testu Shapiro-Wilka. W analizach opisowych, zmienne ciągłe o normalnym rozkładzie będą wyrażane jako średnia ± odchylenie standardowe, podczas gdy zmienne ciągłe o nienormalnym rozkładzie będą prezentowane jako mediana i zakres międzykwartylowy (IQR). Zmienne kategorialne będą wyrażane jako liczba przypadków (n) i procenty (%).

Aby porównać zmienne ilościowe między grupami, test T dla prób niezależnych zostanie użyty dla danych o normalnym rozkładzie, a test U Manna-Whitneya zostanie użyty dla danych o nienormalnym rozkładzie. Zmienne kategorialne będą porównywane przy użyciu testu Chi-kwadrat lub testu dokładnego Fishera. Test Friedmana zostanie zastosowany do oceny zmian wewnątrzgrupowych w ocenach przed leczeniem i obserwacji. Wartość p < 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną. Gdy uzyskane zostaną istotne wyniki, porównania parami post-hoc zostaną przeprowadzone przy użyciu testu znaków rangowanych Wilcoxona z korektą Bonferroniego.