Obrazowanie PET z użyciem 68Ga-PFD3 do diagnozowania i oceny drobnokomórkowego raka płuca

Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) stanowi około 15% wszystkich nowotworów płuc i charakteryzuje się agresywną biologią, szybkim wzrostem oraz wczesnymi, rozległymi przerzutami. Jest wysoce śmiertelny, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 7% dla pacjentów z chorobą w stadium rozsianym. Obecny standard opieki opiera się na klinicznej klasyfikacji pacjentów jako chorobę w stadium ograniczonym (LS-SCLC) lub rozsianym (ES-SCLC), co zasadniczo determinuje strategie terapeutyczne. LS-SCLC, w którym choroba jest ograniczona do pojedynczego pola napromieniania, jest potencjalnie uleczalna za pomocą jednoczesnej chemioradioterapii. Z kolei ES-SCLC, z przerzutami poza pojedyncze pole napromieniania, jest leczony głównie za pomocą systemowej chemioterapii. Dlatego dokładna klasyfikacja jest kluczowa dla optymalnego postępowania z pacjentem.

[18F]-FDG PET/CT jest kamieniem węgielnym w klasyfikacji SCLC ze względu na wysoką czułość w wykrywaniu metabolicznie aktywnych ognisk nowotworowych, w tym utajonych przerzutów. Ta zdolność znacząco poprawiła dokładność rozróżniania LS-SCLC od ES-SCLC, tym samym kierując odpowiednie zastosowanie radioterapii radykalnej. Jednakże kliniczna użyteczność [18F]-FDG-PET/CT jest ograniczona przez jej suboptymalną specyficzność. Afiniczność FDG jest powszechna w procesach zapalnych i innych nowotworach, prowadząc do fałszywie dodatnich interpretacji, szczególnie w węzłach chłonnych. To ograniczenie może skutkować przeszacowaniem stadium, powodując, że podgrupa pacjentów z rzeczywiście ograniczoną chorobą jest błędnie klasyfikowana jako stadium rozsiane. W konsekwencji ci pacjenci mogą zostać pozbawieni potencjalnie uleczalnej radioterapii i otrzymywać jedynie paliatywną chemioterapię, co stanowi znaczącą utraconą szansę terapeutyczną. Istnieje wyraźna niezaspokojona potrzeba bardziej specyficznego środka obrazowego dla SCLC.

Delta-like ligand 3 (DLL3) jest białkiem powierzchniowym komórki, które rzadko jest eksprymowane w zdrowych tkankach dorosłych, ale jest nadmiernie eksprymowane w ponad 80% przypadków SCLC, a także w innych wysokozłośliwych nowotworach neuroendokrynnych (np. neuroendokrynny rak prostaty, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego). Jego wysoce ograniczony profil ekspresji czyni DLL3 wyjątkowo obiecującym celem zarówno dla diagnostyki, jak i terapii. Kilka środków terapeutycznych ukierunkowanych na DLL3, takich jak koniugaty przeciwciało-lek (np. rovalpituzumab tesirine) i bispecyficzne aktywatory limfocytów T, znajduje się w fazie rozwoju lub badań klinicznych. Dlatego sonda obrazowa do wykrywania ekspresji DLL3 mogłaby nie tylko pomóc w diagnozowaniu i klasyfikacji, ale także służyć jako biomarker do wyboru pacjentów najbardziej prawdopodobnie korzystających z tych ukierunkowanych terapii – koncepcja znana jako stratyfikacja pacjentów dla teranostyki.

Aby przełożyć ten cel na obrazowanie, sonda musi mieć korzystną farmakokinetykę. Nanoprzeciwciała, pochodzące od jednodomenowych przeciwciał wielbłądowatych, mają masę około 15 kDa, co jest znacznie mniejsze niż konwencjonalne przeciwciała monoklonalne (~150 kDa). Ta mała wielkość zapewnia kilka zalet w obrazowaniu: lepszą penetrację tkanek, szybkie oczyszczanie z krwiobiegu i zmniejszoną immunogenność. PFD3 jest nową sondą skonstruowaną przez sprzężenie specyficznego dla DLL3 nanoprzeciwciała z chelatorem do radiodiagnostyki 68Ga. Ten projekt oferuje podwójne korzyści: po pierwsze, wysoka powinowatość i specyficzność nanoprzeciwciała dla DLL3 zapewnia ukierunkowane gromadzenie się w guzach, minimalizując wiązanie poza celem. Po drugie, farmakokinetyka nanoprzeciwciała skutkuje krótszym czasem przebywania in vivo w porównaniu z sondami opartymi na przeciwciałach monoklonalnych, umożliwiając protokoły obrazowania w tym samym dniu z większą wygodą dla pacjenta i potencjalnie lepszym profilem bezpieczeństwa dzięki bardziej przewidywalnemu zatrzymaniu radiofarmaceutyku. Ponadto rosnący potencjał terapii ukierunkowanych na DLL3 sprawia, że rozwój narzędzia diagnostycznego towarzyszącego, takiego jak PFD3, jest istotny klinicznie zarówno dla wyboru pacjentów, jak i monitorowania leczenia.

W związku z tym badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i wydajności obrazowania [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT u ludzi z SCLC. Ponadto zostanie przeprowadzone bezpośrednie porównanie między [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT a powszechnie stosowanym [18F]-FDG PET/CT w celu określenia względnej wydajności diagnostycznej tego nowego, specyficznego dla celu znacznika.