Prognozowanie odpowiedzi na terapię opartą na selineksorze w nawrotowym/opornym szpiczaku mnogim: wieloośrodkowe badanie prospektywne

Tło:

Nawrotowa/oporna na leczenie szpiczak mnogi (RRMM) pozostaje nieuleczalnym nowotworem hematologicznym charakteryzującym się heterogenicznością klonalną i postępującą opornością na leki. Chociaż schematy leczenia oparte na selineksorze wykazały zachęcającą aktywność kliniczną u pacjentów intensywnie wcześniej leczonych, odpowiedź na leczenie znacząco różni się między osobami. Identyfikacja wiarygodnych predykcyjnych biomarkerów jest zatem niezbędna do optymalizacji doboru pacjentów i poprawy wyników terapeutycznych. Pojawiające się dowody sugerują, że profilowanie ekspresji genów może dostarczyć cennych informacji na temat wrażliwości na leczenie. Niniejsze badanie ma na celu ocenę wartości predykcyjnej różnicowej ekspresji wielu genów dla odpowiedzi na terapię opartą na selineksorze u pacjentów z RRMM.

Metody:

Jest to wieloośrodkowe, prospektywne badanie kliniczne obejmujące łącznie 127 pacjentów z RRMM. Uczestnicy kwalifikujący się do badania mają ≥18 lat, potwierdzoną diagnozę szpiczaka mnogiego według kryteriów International Myeloma Working Group (IMWG) oraz otrzymali 2-4 wcześniejsze linie terapii. Wszyscy pacjenci wyrażają pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania.

Główne kryteria wykluczenia obejmują: nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej chemioterapii, obecność innych aktywnych nowotworów lub ciężkich chorób ogólnoustrojowych, które mogą wpływać na wyniki badania, wcześniejsze przeszczepienie szpiku kostnego lub terapie wpływające na mikrośrodowisko szpiku kostnego lub funkcję immunologiczną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, znaną nadwrażliwość na selineksor lub pokrewne środki (np. iksazomib), zakażenie HIV, ciążę lub laktację, udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w trakcie trwania badania oraz niemożność przestrzegania procedur badania z powodu stanów psychiatrycznych lub innych.

Wszyscy włączeni pacjenci otrzymują schemat leczenia kombinowanego oparty na selineksorze, składający się z selineksoru podawanego doustnie w dawce 60 mg raz w tygodniu (dzień 1 każdego tygodnia) w połączeniu ze standardowymi środkami terapeutycznymi. Każdy cykl leczenia trwa 28 dni. Odpowiedź na leczenie oceniana jest co dwa cykle za pomocą badania szpiku kostnego, ilościowego oznaczenia białka M oraz badań obrazowych, jeśli jest to właściwe. Po zakończeniu leczenia pacjenci są obserwowani co 3 miesiące przez łącznie 2 lata.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) po dwóch cyklach terapii opartej na selineksorze. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują przeżycie wolne od progresji (PFS), przeżycie całkowite (OS) oraz profil bezpieczeństwa. Oceny bezpieczeństwa przeprowadzane są zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0.

Badawcze punkty końcowe koncentrują się na związku między poziomami ekspresji genów kandydackich – w tym hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 i E2F1 – w próbkach szpiku kostnego a odpowiedzią na leczenie, szczególnie ORR po dwóch cyklach terapii. Analizy te mają na celu identyfikację potencjalnych molekularnych biomarkerów predykcyjnych dla odpowiedzi na schematy leczenia oparte na selineksorze.

Analiza statystyczna:

Wszystkie dane zarządzane są przy użyciu systemu podwójnego wprowadzania danych w celu zapewnienia dokładności i integralności. Analizy statystyczne przeprowadzane są przy użyciu programu Excel 2019 i SPSS wersja 26.0. Zmienne ciągłe są najpierw oceniane pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka i wykresów Q-Q. Zmienne o rozkładzie normalnym podsumowywane są za pomocą średniej, odchylenia standardowego, mediany, wartości minimalnej i maksymalnej, natomiast zmienne o rozkładzie nienormalnym opisywane są za pomocą mediany i zakresu międzykwartylowego (IQR) wraz z wartościami minimalną i maksymalną. Zmienne kategorialne przedstawiane są jako częstości i odsetki.

Demograficzne i kliniczne charakterystyki wyjściowe podsumowywane są opisowo. Ukończenie badania, w tym wycofania i wypadnięcia, jest dokumentowane i szczegółowo analizowane. Analiza regresji logistycznej służy do oceny czynników związanych z ORR. Wyniki przeżycia (PFS i OS) szacowane są metodą Kaplana-Meiera. Wszystkie testy statystyczne są dwustronne, a wartość P <0,05 uważana jest za statystycznie istotną, chyba że określono inaczej.

Etyka i harmonogram badania:

Badanie to jest prowadzone zgodnie z zasadami etyki lekarskiej i odpowiednimi wymaganiami regulacyjnymi. Wszyscy uczestnicy wyrażają pisemną świadomą zgodę przed włączeniem. Rekrutacja pacjentów planowana jest od stycznia 2026 do stycznia 2027, a ostateczna analiza danych ma zostać ukończona w 2027 roku. Całkowity czas trwania badania wynosi 2 lata.

Wnioski:

To wieloośrodkowe badanie prospektywne ma na celu zbadanie predykcyjnej roli profilowania ekspresji wielu genów w określaniu odpowiedzi na terapię opartą na selineksorze w RRMM. Oczekuje się, że wyniki ułatwią opracowanie spersonalizowanych strategii leczenia i poprawią wyniki kliniczne w tej trudnej populacji pacjentów.