Badanie Ivonescimabu u osób z mięsakiem gładkokomórkowym

Kryteria włączenia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nieoperacyjnego/przerzutowego LMS
• Gotowość i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody/zaświadczenia dla badania
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Odpowiedni status sprawności: ECOG 0-2
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego z powodu LMS. Pacjenci, którzy odmówili standardowej terapii systemowej pierwszej linii, będą kwalifikować się do tego badania. Wcześniejsza terapia adjuwantowa nie będzie liczona, pod warunkiem że została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej.
• Pacjenci leczeni radioterapią muszą ukończyć radioterapię co najmniej 2 tygodnie przed podaniem leku badawczego.
• Pacjenci leczeni chemioterapią lub jakąkolwiek terapią eksperymentalną lub innym lekiem przeciwnowotworowym, jeśli kwalifikują się, muszą zakończyć leczenie co najmniej 3 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe, ale nie mniej niż 3 tygodnie) przed podaniem leku badawczego. Wszystkie działania niepożądane muszą być ≤ stopnia 1 wg NCI CTCAE v5, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które muszą ustąpić do stopnia ≤2 lub wartości wyjściowej. Pacjenci leczeni terapiami modulującymi estrogen (inhibitory aromatazy, tamoksyfen, agonisty GnRH itp.) muszą być leczeni co najmniej 2 tygodnie przed podaniem leku badawczego.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną wystarczającą ilość archiwalnej tkanki guza (najnowsza pobrana próbka, w której tkanka jest dostępna) do celów badawczych. Jeśli archiwalna tkanka guza jest niewystarczająca, biopsja przed leczeniem będzie opcjonalna, ale zdecydowanie zalecana, jeśli jest bezpieczna i wykonalna w opinii badacza. Jeśli biopsja jest niewykonalna i nie ma dostępnej wystarczającej ilości tkanki archiwalnej, wymagana jest dyskusja z głównym badaczem.
• Obecność mierzalnej choroby wg RECIST v1.1. Zmiany docelowe nie mogą być wybrane z wcześniej napromienianego pola, chyba że przed włączeniem do badania udokumentowano radiologicznie i/lub patologicznie progresję guza w tej zmianie.

• Odpowiednia funkcja narządów:

  a. Hematologia (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami wzrostu stosowanej w ciągu 7 dni przed badaniem morfologii krwi): i. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

b. Nerki:

i. Klirens kreatyniny* (CrCL) ≥ 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacowana wartość szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥30 ml/min przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (dostosowanie przez BSA nie jest wymagane dla eGFR) CrCL lub eGFR można określić za pomocą kalkulatora ze strony internetowej National Kidney Foundation (www.kidney.org).

ii. Białko w moczu < 2+ lub ilościowe oznaczanie białka w moczu z 24 godzin < 1,0 g

c. Wątroba:

i. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN); Dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym/podejrzewanym zespołem Gilberta, TBIL ≤3 × ULN

ii. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Dla pacjentów z przerzutami do wątroby, AST i ALT ≤ 5 × ULN

• Krzepnięcie: czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią). Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie są poddawani terapeutycznej antykoagulacji. Pacjenci otrzymujący terapeutyczną antykoagulację powinni być na stabilnej dawce.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testu ciążowego w surowicy przed randomizacją lub zgodnie z wytycznymi specyficznymi dla regionu udokumentowanymi w świadomej zgodzie oraz ujemny test ciążowy z moczu w dniu pierwszej dawki przed podaniem leku.
• Pacjentka w wieku rozrodczym, która współżyje z niesterylnym partnerem płci męskiej, musi zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od początku badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu.
• Niesterylni pacjenci płci męskiej, którzy współżyją z partnerką w wieku rozrodczym lub z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią, muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji barierowej (prezerwatywa męska) przez cały okres leczenia do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu. Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zapewnić, że partnerka zgodzi się na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsza terapia z inhibitorem PD1/PDL1 i/lub inhibitorem VEGF (w tym wielokierunkowe inhibitory kinazy tyrozynowej z hamowaniem VEGF, takie jak pazopanib/cabozantynib/sunitinib).
• Wywiad lub objawy objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie naczyń lub inne) lub wywiad z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego (tj. stosowania kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub czynników biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia systemowego choroby autoimmunologicznej.
• Objawy klinicznie istotnej immunosupresji, takie jak: o Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności o Współistniejąca infekcja oportunistyczna o Otrzymywanie systemowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika w ciągu 7 dni przed rejestracją. Jednak w przypadku wskazań do stosowania steroidów niezwiązanych z układem odpornościowym, przewlekłe/aktywne stosowanie niskich dawek steroidów może być dozwolone według uznania głównego badacza. Dawka steroidów dopuszczalna w tej sytuacji również zależy od uznania głównego badacza. (Dopuszcza się stosowanie steroidów wziewnych lub miejscowych.)
• Duże zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub planowane duże zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni po pierwszej dawce (według uznania badacza). Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewnikowania żył centralnych i wszczepienia portu) w ciągu 3 dni przed randomizacją.

• Wywiad z tendencjami krwotocznymi lub koagulopatią i/lub klinicznie istotnymi objawami krwawienia lub ryzykiem w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym, ale nie tylko:

  1. Krwioplucie (zdefiniowane jako odkrztuszanie ≥ 0,5 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi) Uwaga: dopuszcza się przemijające krwioplucie związane z diagnostyczną bronchoskopią.
  2. Krwawienie z nosa/epistaxis (dopuszcza się krwisty wyciek z nosa)
  3. Obecne stosowanie profilaktycznych lub pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych lub środków przeciwpłytkowych w celach terapeutycznych, które nie są stabilne przed randomizacją, jest niedozwolone. Stosowanie pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone, o ile międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) mieści się w granicach terapeutycznych zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej.

Źle kontrolowane nadciśnienie z powtarzającym się skurczowym ciśnieniem krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 100 mmHg po doustnej terapii przeciwnadciśnieniowej

• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub płucna wymagająca terapii systemowej (np. z lekami modyfikującymi przebieg choroby, prednizonem >10 mg dziennie lub równoważnikiem, terapią immunosupresyjną) w ciągu 2 lat przed randomizacją, jednak następujące będą dozwolone:

  1. Dopuszcza się terapię zastępczą (np. tyroksynę, insulinę lub fizjologiczną terapię zastępczą kortykosteroidami w niewydolności nadnerczy lub przysadki).
  2. Dopuszcza się przerywane stosowanie leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć kortykosteroidów.

• Wywiad z poważnymi chorobami przed randomizacją, w szczególności:

  1. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association [NYHA] ≥ stopień 2) lub niestabilna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty zagrożony pęknięciem, choroba Moyamoya), które wymagały hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją, lub inne upośledzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego (np. źle kontrolowane arytmie, niedokrwienie mięśnia sercowego)
  2. Wywiad z żylakami przełyku i żołądka, ciężkimi owrzodzeniami, ranami, które się nie goją, przetoką brzuszną, ropniami wewnątrzbrzusznymi lub ostrym krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  3. Wywiad z jakimkolwiek stopniem tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego stopnia 3 i wyższego, zgodnie z definicją w National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, przemijającym napadem niedokrwiennym, udarem mózgu, przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją
  4. Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
  5. Wywiad z perforacją przewodu pokarmowego i/lub przetoką, wywiad z niedrożnością jelit (w tym niepełną niedrożnością jelit wymagającą żywienia pozajelitowego), rozległą resekcją jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją

• Obrazowanie w okresie badań przesiewowych pokazuje, że pacjent ma:

  1. Radiologicznie udokumentowane dowody inwazji głównych naczyń krwionośnych (centralna tętnica płucna, centralne żyły płucne, aorta, tętnica ramienno-głowowa, tętnica szyjna wspólna, tętnica podobojczykowa, żyła główna górna) lub guza naciekającego narządy (serce, tchawica, przełyk, centralne oskrzela [nie włączając oskrzeli segmentowych]) lub jeśli w opinii badacza istnieje ryzyko przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej.
  2. Radiograficzne dowody otoczenia głównych naczyń krwionośnych ze zwężeniem naczynia lub jamistością lub martwicą guza w płucach, które badacz uzna za znacznie zwiększające ryzyko krwawienia.
• Objawowe przerzuty do OUN, przerzuty do OUN z cechami krwotocznymi, przerzuty do OUN ≥ 1,5 cm, napromienianie OUN w ciągu 7 dni przed randomizacją, potencjalna potrzeba napromieniania OUN w pierwszym cyklu lub choroba opon miękkich.

Uwaga: Pacjenci muszą przerwać stosowanie kortykosteroidów lub być na fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami (prednizon ≤ 10 mg dziennie lub równoważnik)

• Żywa szczepionka lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed planowaną randomizacją lub jeśli planowane jest otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania. Szczepionki inaktywowane są dozwolone.
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym, ale nie tylko, choroby współistniejące wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc; aktywna infekcja (według uznania badacza) wymagająca systemowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 2 tygodni przed randomizacją (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej w zapaleniu wątroby typu B lub C)
• Występowanie wcześniejszej neuropatii obwodowej, która jest ≥ stopnia 2 wg CTCAE wersja 5
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, które są klinicznie objawowe Uwaga: Dopuszcza się pacjentów leczonych z użyciem cewników stałych (np. PleurX).
• Wywiad z nieinfekcyjnym zapaleniem płuc wymagającym systemowych kortykosteroidów lub obecna śródmiąższowa choroba płuc
• Aktywna lub przebyta historia zapalnej choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka)
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z niekontrolowanym wiremicznym obciążeniem wirusowym.
• Obecne stosowanie systemowych kortykosteroidów (>10 mg dziennie prednizonu lub równoważnika)
• Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
• Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B muszą mieć stabilne lub malejące poziomy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na odpowiedniej terapii przeciwwirusowej z akceptowalną tolerancją przez jeden miesiąc przed randomizacją. Wszyscy pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] z poziomami RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności) są wykluczeni.
• Znana alergia na jakikolwiek składnik jakiegokolwiek leku badawczego; znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Wywiad lub obecne objawy jakiegokolwiek stanu (medycznego [w tym działań niepożądanych z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zaburzeń wtórnych do guza], chirurgicznego lub psychiatrycznego [w tym nadużywania substancji]) lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta przez cały okres badania, mogą prowadzić do większego ryzyka medycznego i/lub nie są w najlepszym interesie pacjenta, aby uczestniczyć, w opinii leczącego badacza.
• Pacjentka karmi piersią lub planuje karmienie piersią w trakcie badania.