Badanie fazy II preparatu PRL3-Zumab u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (China Phase II)

Skuteczność:

Ocena skuteczności będzie przeprowadzana przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST 1.1 i iRECIST (Rysunek 12). Ocena guza zostanie wykonana w punkcie wyjściowym (w ciągu 14 dni) przed Cyklem 1, Dniem 1 (C1D1) i co 56 dni kalendarzowych od Dnia 1 leczenia za pomocą kontrastowych skanów tomografii komputerowej (TK) rozpoczynając od dnia 1 leczenia w badaniu. Obrazowanie rezonansem magnetycznym może być zastosowane, jeśli pacjent nie kwalifikuje się do badania TK.

Ta sama modalność obrazowania będzie stosowana przez cały okres badania.

Bezpieczeństwo:

Bezpieczeństwo pacjenta będzie oceniane na podstawie badania fizykalnego, parametrów życiowych (ciśnienie krwi [skurczowe i rozkurczowe], tętno, częstość oddechów i temperatura), badań laboratoryjnych (hematologia, chemia kliniczna, koagulacja) oraz zdarzeń niepożądanych według CTCAE v5. Bezpieczeństwo pacjenta będzie oceniane na bieżąco podczas każdego cyklu.

Farmakokinetyka:

Próbki krwi do analizy PK w grupie intensywnego pobierania (N=10) będą pobierane w C1D1 (przed podaniem, koniec wlewu oraz 2 i 6 godzin po wlewie), C1D2 (24 godziny po wlewie), C1D6 (120 godzin po wlewie), C1D10 (216 godzin po wlewie), C1D15 (przed podaniem), C2D1 (przed podaniem), C2D15 (przed podaniem), C3D1 (przed podaniem), C3D15 (przed podaniem, koniec wlewu oraz 2 i 6 godzin po wlewie), D3D16 (24 godziny po wlewie), C3D20 (120 godzin po wlewie), C3D24 (216 godzin po wlewie), C4D1 (przed podaniem), C5D1 (przed podaniem), C6D1 (przed podaniem) oraz na koniec leczenia.

Próbki krwi do analizy PK w grupie rzadkiego pobierania będą pobierane w C1D1 (przed podaniem i koniec wlewu), C1D15 (przed podaniem), C2D1 (przed podaniem i koniec wlewu), C3D1 (przed podaniem i koniec wlewu) oraz na koniec leczenia.

(Mamy wystarczająco próbek od >30 pacjentów do badania ADA, chcemy zmniejszyć pobieranie krwi, aby pacjenci mieli lepszy układ odpornościowy do odpowiedzi na nasz lek przeciwciałowy).

Immunogenność:

Próbki krwi do oceny przeciwciał przeciw lekowi (ADA) będą pobierane przed wlewem w Cyklu 1 Dniu 1 oraz przed wlewem w Cyklach 2, 4 i 6. Następnie, jeśli pacjent kontynuuje leczenie, próbki będą pobierane co trzy miesiące. Dla pacjentów z pozytywnym wynikiem ADA, zostaną przeprowadzone oceny przeciwciał neutralizujących.

Wyniki kwestionariuszy oceny jakości życia EQ-5D i EORTC-QLQ-C30 będą uzyskiwane na etapie przesiewowym i co 2 cykle (8 tygodni ± 2 dni dla C1 do C4 i 8 tygodni ±7 dni dla pozostałych zaplanowanych wizyt) przez cały czas trwania badania.

CZAS TRWANIA BADANIA:

Planowany czas leczenia trwa do momentu spełnienia przez pacjenta kryteriów przerwania. Dodatkowo, badanie obejmuje okres rekrutacji pacjentów trwający 21 dni oraz wizytę końcową badania (EOS) w celu obserwacji bezpieczeństwa 30 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego i oceny przeżycia co trzy miesiące po zakończeniu leczenia lub przerwaniu badania, do daty odcięcia danych.

Okres cyklu na leczenie:

Jeden cykl leczenia będzie trwał 28 dni (4 tygodnie: 2 wlewy podawane co 2 tygodnie).

Okres leczenia:

PRL3-zumab będzie podawany do progresji choroby (RECIST 1.1 i iRECIST lub kryteria kliniczne), nietolerowanej toksyczności lub wycofania zgody.

Okres obserwacji:

Wszyscy uczestnicy będą obserwowani od końca leczenia do daty odcięcia danych (24 tygodnie po włączeniu ostatniego uczestnika). Okres obserwacji składa się z dwóch faz: obserwacji bezpieczeństwa i obserwacji przeżycia.

Wizyta obserwacji bezpieczeństwa odbędzie się 30 ± 7 dni po przerwaniu leczenia lub przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas tej wizyty uczestnik wróci do ośrodka badawczego w celu oceny bezpieczeństwa, a zdarzenia niepożądane oraz leki i terapie towarzyszące występujące w ciągu 30 dni po przerwaniu leczenia zostaną odnotowane. Obserwacja przeżycia będzie prowadzona co trzy miesiące po zakończeniu leczenia, zazwyczaj telefonicznie lub innymi odpowiednimi środkami, w celu zebrania informacji o stanie przeżycia i wszelkich nowych terapiach przeciwnowotworowych otrzymanych w okresie obserwacji.

ZAGADNIENIA STATYSTYCZNE:

Ustalenie wielkości próby Badanie to jest badaniem eksploracyjnym i nie przeprowadza szacowania wielkości próby na podstawie konkretnej hipotezy statystycznej. Planuje się włączenie łącznie 50 uczestników i oczekuje się, że około 30 ocenianych uczestników będzie dostępnych do oceny PFS i TTP w 3 punktach czasowych (>4, >8, >12 dawek leku badawczego)

Pacjenci, którzy nie otrzymali > 4 dawek lub którzy nie mają co najmniej jednej ocenialnej oceny guza po punkcie wyjściowym, zostaną zastąpieni.

Populacje analizy

Podstawowe populacje analizy zostaną zdefiniowane w następujący sposób:

• Zbiór bezpieczeństwa (SS): Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badawczego.
• Pełny zbiór analizy (FAS): Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badawczego z mierzalnymi zmianami w punkcie wyjściowym według kryteriów RECIST v1.1 i iRECIST.
• Zbiór zgodny z protokołem (PPS): Podzbiór uczestników zdefiniowany w ramach FAS, obejmujący pacjentów, którzy doświadczyli zdarzenia PFS lub mają co najmniej jedną ocenialną ocenę guza po punkcie wyjściowym, z wyłączeniem tych z poważnymi odchyleniami od protokołu, które uznano za mające znaczący wpływ na wyniki badania.
• Zbiór analizy immunogenności (ADAS): Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badawczego i mają co najmniej jedną ocenę immunogenności po punkcie wyjściowym podczas badania.
• Zbiór populacji ocenianej (EPS): Pacjenci z FAS, którzy mają co najmniej jedną ocenialną ocenę guza po punkcie wyjściowym.
• Zbiór stężeń farmakokinetycznych (PKCS): Wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badawczego, mają co najmniej jeden mierzalny poziom leku w protokołowo określonych punktach czasowych pobierania PK i nie mają poważnych odchyleń od protokołu, które mogą znacząco wpłynąć na ocenę PK.

• Zbiór parametrów farmakokinetycznych (PKPS): Wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badawczego i mają co najmniej jeden ważny parametr PK. Jeśli uczestnik doświadczy zdarzenia, które ma znaczący wpływ na ocenę parametrów PK, uczestnik może zostać wykluczony z PKPS przed zamknięciem bazy danych (DBL) po dyskusji zespołu badawczego. Zdarzenia, które mogą mieć znaczący wpływ na ocenę parametrów PK, obejmują ogólnie:

  1. Niespełnienie kryteriów włączenia i/lub spełnienie kryteriów wykluczenia, gdy badacz uważa, że może to wpłynąć na wyniki oceny parametrów PK;
  2. Stężenie leku przed podaniem przed pierwszą administracją leku badawczego, które nie jest zerowe i przekracza 5% Cmax;
  3. Wczesne wycofanie z badania bez ukończenia pobierania próbek krwi do PK;
  4. Stosowanie zabronionych leków towarzyszących, które, według oceny badacza, mogą wpłynąć na ocenę parametrów PK.
  5. Inne zdarzenia uznane przez badacza za mające znaczący wpływ na ocenę parametrów PK.

Przed zamknięciem bazy danych, ostateczne zbiory danych do analizy statystycznej zostaną wspólnie ustalone na spotkaniu przeglądu danych przez Głównego Badacza, Sponsora i Statystyka.

Ogólne zasady Analizy statystyczne bezpieczeństwa, skuteczności i innych punktów końcowych będą przeprowadzane przy użyciu oprogramowania SAS® (wersja 9.4 lub nowsza). Bardziej szczegółowe metody analizy statystycznej zostaną opisane w Planie Analizy Statystycznej (SAP).

Podsumowania danych będą obejmować liczbę i odsetek pacjentów dla zmiennych kategorycznych oraz liczbę pacjentów, średnią, odchylenie standardowe, medianę, minimum i maksimum dla zmiennych ciągłych. Zmienne zbierane w czasie wizyt będą podsumowywane według wizyty. Gdy zmienne ciągłe są zbierane w czasie wizyt, zmiana w obrębie pacjenta będzie obliczana na wizytę jako pomiar po punkcie wyjściowym minus pomiar wyjściowy.

Dyspozycja pacjentów Dyspozycja pacjentów zostanie zestawiona w tabeli i będzie obejmować liczbę pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu (którzy podpisali świadomą zgodę), liczbę pacjentów w każdej populacji badanej do analizy, liczbę pacjentów, którzy przerwali leczenie badawcze i przyczyny przerwania, liczbę pacjentów, którzy wycofali się z badania i przyczyny wycofania, oraz liczbę pacjentów, którzy uczestniczyli w każdej wizycie badawczej.

Demografia i charakterystyka wyjściowa, historia nowotworowa i medyczna/chirurgiczna oraz leki wcześniejsze i towarzyszące. Demografia, charakterystyka wyjściowa (w tym historia palenia) oraz informacje o historii nowotworowej i medycznej/chirurgicznej będą podsumowywane przy użyciu statystyk opisowych.

Punkt wyjściowy będzie zdefiniowany jako ostatni pomiar uzyskany przed pierwszą dawką leczenia badawczego, jeśli dotyczy.

Leki będą kodowane przy użyciu Słownika Leków WHO (marzec 2019 lub nowszy). Leki wcześniejsze są definiowane jako te z datą rozpoczęcia i zakończenia przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Leki towarzyszące są definiowane jako te, które rozpoczęto w dniu lub po dniu pierwszej dawki leczenia badawczego, lub zostały rozpoczęte przed datą pierwszej dawki leczenia badawczego i były kontynuowane w dniu pierwszej dawki leczenia badawczego. Podsumowania będą prezentowane według terminu Anatomiczno-Terapeutyczno-Chemicznego poziomu 2 i terminu preferowanego. Analizy skuteczności Analizy pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności będą opierać się głównie na populacjach FAS i EPS, z odpowiednimi analizami również dla populacji PPS. Pierwotne punkty końcowe skuteczności obejmują przeżycie wolne od progresji (PFS) i czas do progresji (TTP), określone przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 i iRECIST.

Metody Kaplana-Meiera zostaną użyte do opisu PFS i TTP, w tym generowania krzywych przeżycia i szacowania mediany czasu przeżycia z odpowiednimi dokładnymi 95% przedziałami ufności. Liczba i odsetek pacjentów doświadczających zdarzeń zostanie obliczona i przedstawiona wraz z dokładnymi 95% przedziałami ufności przy użyciu metody Cloppera-Pearsona. Sposób postępowania z danymi cenzurowanymi zostanie szczegółowo zdefiniowany w SAP.

Wtórne punkty końcowe skuteczności obejmują wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wyniki jakości życia, całkowite przeżycie (OS), czas trwania odpowiedzi i czas do odpowiedzi. CBR i ORR będą analizowane przy użyciu tych samych metod co pierwotne punkty końcowe skuteczności, a liczba i odsetek pacjentów, wraz z dokładnymi 95% przedziałami ufności (Clopper-Pearson), zostaną przedstawione w 8., 16. i 24. tygodniu leczenia. Dla ocen jakości życia (ED-50 i EORTC QLQ-C30), zostanie podsumowana liczba i odsetek uczestników, których wyniki są stabilne lub poprawione w stosunku do punktu wyjściowego w 8., 16. i 24. tygodniu. Metody Kaplana-Meiera zostaną również zastosowane do OS, czasu trwania odpowiedzi i czasu do odpowiedzi, w tym generowania krzywych przeżycia i szacowania mediany czasu przeżycia z 95% przedziałami ufności. Sposób postępowania z danymi cenzurowanymi zostanie określony w SAP. Analizy regresji logistycznej i regresji proporcjonalnych hazardów Coxa mogą zostać przeprowadzone w celu zbadania potencjalnych czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie.

Analizy farmakokinetyczne:

Analizy farmakokinetyczne będą przeprowadzane na podstawie populacji PKCS i PKPS. Dane stężeń leku w osoczu będą zestawione i opisowo podsumowane zgodnie z protokołowo określonymi punktami czasowymi pobierania, a krzywe stężenie-czas zostaną wygenerowane. Dla każdego uczestnika ocenianego pod kątem PK, wartości stężeń w każdym punkcie czasowym pobierania PK zostaną zestawione. Parametry PK do analizy obejmują maksymalne stężenie (Cmax), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) oraz okres półtrwania eliminacji końcowej (T½), między innymi. Na podstawie populacji PKPS, parametry PK zostaną zestawione i opisowo podsumowane zgodnie z protokołowo zdefiniowanymi punktami czasowymi pobierania. Model farmakokinetyki populacyjnej zostanie opracowany przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (NONMEM), a indywidualne parametry PK zostaną oszacowane.

Analiza immunogenności Analizy immunogenności będą przeprowadzane na podstawie populacji ADAS. Dane dotyczące specyficznych przeciwciał IgG i przeciwciał neutralizujących w każdym punkcie czasowym pobierania krwi zostaną zestawione i opisowo podsumowane. Wyniki będą obejmować liczbę i odsetek uczestników, którzy są ADA-dodatni w punkcie wyjściowym, liczbę i odsetek uczestników, którzy mają co najmniej jeden wynik ADA-dodatni w dowolnym czasie po pierwszym podaniu, liczbę i odsetek uczestników z indukowaną leczeniem pozytywnością ADA oraz liczbę i odsetek uczestników ze wzmocnioną leczeniem pozytywnością ADA.

Analiza bezpieczeństwa:

Zdarzenia niepożądane (AEs) będą klasyfikowane zgodnie z CTCAE v5 lub najnowszą wersją. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAEs), związane z leczeniem TRAEs, poważne TEAEs, TEAEs stopnia 2 lub wyższego, TEAEs prowadzące do zgonu, TEAEs prowadzące do przerwania leczenia oraz TEAEs prowadzące do modyfikacji dawki zostaną podsumowane według klasy układów narządów i terminu preferowanego, w tym liczba zdarzeń, liczba uczestników i wskaźniki występowania. Dane laboratoryjne, parametry życiowe, badanie fizykalne i ECOG będą opisowo podsumowane, w tym wartości wyjściowe, wartości po podaniu i zmiany w stosunku do punktu wyjściowego. Analiza bezpieczeństwa będzie przeprowadzana przy użyciu populacji zbioru bezpieczeństwa.