Chemioradioterapia neoadiuwantowa i chemioterapia adjuwantowa z użyciem 5-fluorouracylu i oksaliplatyny w porównaniu z samym 5-fluorouracylem w raku odbytnicy
29 lipca 2016 zaktualizowane przez: University of Erlangen-Nürnberg Medical School
Prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III: Radiochemioterapia przedoperacyjna i chemioterapia uzupełniająca z użyciem 5-fluorouracylu i oksaliplatyny w porównaniu z radiochemioterapią przedoperacyjną i chemioterapią uzupełniającą z użyciem 5-fluorouracylu w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy
Standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy jest przedoperacyjna chemioradioterapia 5-fluorouracylem (5-FU) plus 4 cykle pooperacyjnej chemioterapii 5-FU.
Według naszego poprzedniego badania (CAO/ARO/AIO-94, opublikowanego w New England Journal of Medicine 2004; 351:1731-40) leczenie to powoduje jedynie 6% miejscowych niepowodzeń, jednak nadal u 36% wszystkich pacjentów rozwija się przerzuty odległe.
Dlatego nasze nowe badanie (CAO/ARO/AIO-04) włącza nowe leki, tj. 5-FU + oksaliplatynę, w celu poprawy kontroli przerzutów odległych.
Naszą hipotezą jest, że wskaźnik przeżycia wolnego od choroby poprawi się o 5 do 8% po 3 latach obserwacji.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Warunki
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
1256
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Altötting, Niemcy, 84503
- Kreiskliniken Altötting-Burghausen
-
Amberg, Niemcy, 92224
- Gesundheitszentrum St. Marien
-
Ansbach, Niemcy, 91522
- Onkologische Gemeinschaftspraxis
-
Bad Kreuznach, Niemcy, 55543
- Krankenhaus Marienwörth
-
Bad Mergentheim, Niemcy, 97980
- Caritas-Krankenhaus
-
Bad Soden, Niemcy, 65812
- Onkologische Schwerpunktpraxis
-
Bad Trissl, Niemcy, 83080
- Klinik Bad Trissl-Oberaudorf
-
Bayreuth, Niemcy, 95445
- Klinikum Bayreuth GmbH
-
Berlin, Niemcy, 16761
- Aerzteforum Hennigsdorf
-
Bielefeld, Niemcy, 33604
- Städtische Kliniken
-
Bocholt, Niemcy, 46397
- St.-Agnes-Hospital Bocholt
-
Bochum, Niemcy, 44791
- St. Josef-Hospital
-
Bochum, Niemcy, 44892
- Ruhr-Universität Bochum; Knappschaftskrankenhaus
-
Bremen, Niemcy, 28205
- Klinikum Bremen-Mitte
-
Buchholz, Niemcy, 21244
- Onkologische Praxis
-
Burgwedel, Niemcy, 30938
- Praxis für Hämatologie und Onkologie
-
Coburg, Niemcy, 96450
- Klinikum Coburg gGmbH
-
Donauwörth, Niemcy, 86609
- Onkologisches Versorgungszentrum Rehling-Donauwörth-Dachau
-
Dresden, Niemcy, 01307
- Universitatsklinikum Carl Gustav Carus
-
Erfurt, Niemcy, 99097
- Katholisches Krankenhaus St. Nepomuk
-
Erlangen, Niemcy, 91054
- Dept. of Radiation Therapy, University of Erlangen
-
Essen, Niemcy, 45122
- Universitätsklinikum Essen
-
Essen, Niemcy, 45131
- Alfried Krupp Krankenhaus
-
Esslingen, Niemcy, 73073
- Klinikum Esslingen a.N.
-
Frankfurt/Main, Niemcy, 60590
- Universitätsklinikum
-
Freiburg, Niemcy, 79110
- Universitatsklinikum Freiburg
-
Freital, Niemcy, 01705
- Weisseritztal-Kliniken
-
Friedberg, Niemcy, 86316
- Kliniken an der Paar, Krankenhaus Friedberg
-
Fulda, Niemcy, 36013
- Klinikum Fulda
-
Gera, Niemcy, 07548
- SRH-Waldklinikum
-
Goch, Niemcy, 47574
- Wilhelm-Anton-Hospital
-
Greifswald, Niemcy, 17475
- Universitätsklinikum Greifswald
-
Göppingen, Niemcy, 73035
- Klinik am Eichert
-
Göttingen, Niemcy, 37075
- Georg-August-Universität Göttingen
-
Halle, Niemcy, 06110
- St. Elisabeth und St. Barbara Krankenhaus
-
Hamburg, Niemcy, 21075
- Asklepios Klinik Hamburg-Harburg
-
Hamburg, Niemcy, 22527
- Diakonie Klinikum Hamburg
-
Hamm, Niemcy, 59071
- Praxis für Hämatologie und Onkologie, Hamm
-
Herne, Niemcy, 44625
- Marienhospital
-
Hildesheim, Niemcy, 31134
- Onkologische Schwerpunktpraxis
-
Homburg/Saar, Niemcy, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Idar-Oberstein, Niemcy, 55743
- Klinik für Knochenmarkstransplantation und Hämatologie/Onkologie GmbH
-
Jena, Niemcy, 07740
- Klinikum der Friedrich Schiller Universität
-
Kassel, Niemcy, 34117
- Innere Medizin, Hämatologie und Int. Onkologie
-
Kiel, Niemcy, 24015
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
-
Kronach, Niemcy, 96317
- Onkologische Schwerpunktpraxis
-
Köln, Niemcy, 50677
- Praxis für Hämatologie und Onkologie
-
Köln, Niemcy, 51105
- Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und internistische Onkologie
-
Landshut, Niemcy, 84034
- Klinikum Landshut
-
Landshut, Niemcy, 84028
- Gemeinschaftspraxis Onkologie
-
Leipzig, Niemcy, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
-
Lübeck, Niemcy, 23538
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
-
Mainz, Niemcy, 65131
- Universitätsklinikum - St. Hildegardis-Krankenhaus Mainz
-
Marburg, Niemcy, 35043
- Phillips-Universität Marburg
-
Muhr am See, Niemcy, 91735
- Gemeinschaftspraxis Onkologie
-
Mutlangen, Niemcy, 73557
- Klinikum Schwäbisch Gmünd, Stauferklinik
-
Mönchengladbach, Niemcy, 41061
- Kliniken Maria Hilf
-
München, Niemcy, 81377
- Universitätsklinikum Großhadern
-
München, Niemcy, 81675
- Klinikum rechts der Isar, Technische Universität
-
Münster, Niemcy, 48149
- Universitätsklinikum Münster
-
Münster, Niemcy, 48149
- Clemenshospital Münster
-
Northeim, Niemcy, 37154
- Hämatologisch-onkologische Schwerpunktpraxis Northeim
-
Nürnberg, Niemcy, 90419
- Klinikum Nürnberg
-
Offenburg, Niemcy, 77654
- Darmzentrum Ortenau
-
Oldenburg, Niemcy, 26133
- Klinikum Oldenburg; Pius Hospital Oldenburg
-
Ostfildern, Niemcy, 73760
- Paracelsus-Krankenhaus Ruit
-
Paderborn, Niemcy, 33098
- St. Vincenz Krankenhaus
-
Passau, Niemcy, 94032
- Klinikum Passau
-
Potsdam, Niemcy, 14471
- St. Josefs Krankenhaus
-
Regensburg, Niemcy, 93042
- Universitätsklinikum Regensburg
-
Regensburg, Niemcy, 93049
- Krankenhaus Barmherzige Brüder
-
Regensburg, Niemcy, 93047
- Schwerpunktpraxis für Hämatologie und Onkologie mit Tagesklinik
-
Rosenheim, Niemcy, 83022
- Klinikum Rosenheim
-
Rostock, Niemcy, 18059
- Medizinische Fakultät der Universität Rostock
-
Rottweil, Niemcy, 78628
- Kreiskrankenhaus Rottweil
-
Saalfeld, Niemcy, 07318
- Thüringen-Kliniken Saalfeld-Rudolstadt
-
Singen, Niemcy, 78224
- Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
-
Stade, Niemcy, 21680
- Onkologische Praxisgemeinschaft Stade
-
Traunstein, Niemcy, 83278
- Klinikum Traunstein
-
Traunstein, Niemcy, 83278
- Onkologische Schwerpunktpraxis Traunstein
-
Trier, Niemcy, 54292
- Krankenhaus der Barmherzigen Brüder
-
Ulm, Niemcy, 89081
- Universitätsklinikum Ulm
-
Völklingen, Niemcy, 66333
- Marienhaus Klinikum, St. Elisabeth Klinik Saarlouis, St. Michael Krankenhaus Völklingen
-
Wetzlar, Niemcy, 35578
- Klinikum Wetzlar-Braunfels
-
Wiesbaden, Niemcy, 65197
- Asklepios Paulinen Klinik
-
Wilhelmshaven, Niemcy, 26389
- Reinhard-Nieter-Krankenhaus
-
Wuerzburg, Niemcy, 97070
- Juliusspital
-
Würzburg, Niemcy, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg
-
Würzburg, Niemcy, 97074
- Missionsärztliche Klinik
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Minimalny wiek: 18 lat
- Potwierdzony histologicznie, zaawansowany rak pierwotny odbytnicy (guz ? 12 cm od brzegu odbytu, z klinicznie zaawansowaną chorobą T3/4 lub jakąkolwiek chorobą z zajętymi węzłami chłonnymi
- Brak wcześniejszej terapii, z wyjątkiem stomii odwracającej
- ECOG PS mniejszy lub równy 2
- Prawidłowa czynność szpiku kostnego: Leukocyty > 3,5 x 10^9/L Bezwzględna liczba neutrofilów > 1,5 x 10^9/L Liczba płytek krwi > 100 x 10^9/L Hemoglobina > 10 g/dl
- Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl ALAT, AspAT, fosfataza alkaliczna, gamma-GT < 3 x GGN 7. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 mg/dl, klirens kreatyniny > 50 ml/min
- Pisemna świadoma zgoda przed randomizacją
Kryteria wyłączenia:
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Płodne pacjentki bez odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia
- Przeszłe lub trwające nadużywanie narkotyków lub nadmiar alkoholu
- Wcześniejsza chemioterapia
- Wcześniejsza radioterapia miednicy
- Wcześniejsze (w ciągu 4 tygodni) lub równoczesne leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem
- Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji
- Ciężkie choroby somatyczne lub psychiczne w wywiadzie: - niestabilna choroba serca słabo kontrolowana lekami, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy:* Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego lub upośledzenie umysłowe, w tym otępienie lub choroba padaczkowa; * czynne niekontrolowane współistniejące infekcje lub posocznica
- Neuropatia obwodowa > 2 (stopień AE wg NCI CTC)
- Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Włączenie pacjentów z innymi odpowiednio leczonymi nowotworami w ciągu ostatnich 5 lat musi zostać omówione z głównym badaczem
- Przewlekła biegunka (> NCI CTC AE-Grad 1)
- Znana alergia na substancje zawierające związki platyny
- Jednoczesne stosowanie leku przeciwwirusowego sorywudyny lub analogów o podobnej budowie chemicznej
- Znany niedobór dehydrogenazy dehydropirymidynowej (DPD)
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: 1
Jednoczesna przedoperacyjna radiochemioterapia: 5-fluorouracyl i oksaliplatyna: Radioterapia rozpoczyna się w 1. dniu chemioterapii; 28 frakcji; dawka pojedyncza: 1,8 Gy raz dziennie, od poniedziałku do piątku; Dawka całkowita: 50,4 Gy; Oksaliplatyna: 50 mg/m² i.v., dni 1, 8, 22 i 29; 5-fluorouracyl: ciągły wlew 250 mg/m²/d, dni 1-14 i 22-35 Chemioterapia uzupełniająca: Oksaliplatyna: 100 mg/m² dożylnie w dniu 1; Calciumfolinate: 400 mg/m² w dniu 1; 5-fluorouracyl: ciągły wlew 2400 mg/m² przez 46 godzin; powtórz dzień 15, 8 cykli |
Radiochemioterapia przedoperacyjna: Oksaliplatyna: 50 mg/m² i.v., dni 1, 8, 22 i 29; 5-fluorouracyl: ciągły wlew 250 mg/m²/d, dni 1-14 i 22-35 Chemioterapia uzupełniająca: Oksaliplatyna: 100 mg/m² dożylnie w dniu 1; Calciumfolinate: 400 mg/m² w dniu 1; 5-fluorouracyl: ciągły wlew 2400 mg/m² przez 46 godzin, powtarzać dzień 15, 8 cykli |
|
Aktywny komparator: 2
Przedoperacyjna jednoczesna radiochemioterapia: Radioterapia 5-fluorouracylem rozpoczyna się w 1. dniu chemioterapii; 28 frakcji; dawka pojedyncza: 1,8 Gy raz dziennie, od poniedziałku do piątku; Dawka całkowita: 50,4 Gy; 5-fluorouracyl: Dni 1-5 i 29-33: 120h-ciągła infuzja 1000 mg/m²/d Chemioterapia uzupełniająca: 5-fluorouracyl: 500 mg/m² przez 5 kolejnych dni (dzień 1-5) i.v. bolus przez 2-5 minut; powtórz dzień 29, 4 cykle |
Radiochemioterapia przedoperacyjna: 5-fluorouracyl: Dni 1-5 i 29-33: 120h-ciągła infuzja 1000 mg/m²/d Chemioterapia uzupełniająca: 5-fluorouracyl: 500 mg/m² przez 5 kolejnych dni (dzień 1-5) i.v. bolus przez 2-5 minut; powtórz dzień 29, 4 cykle |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Przeżycie wolne od choroby po 3 latach zdefiniowane jako okres od randomizacji do nawrotu lokoregionalnego lub przerzutowego lub pojawienia się lub wtórnego raka jelita grubego lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Ramy czasowe: 3 lata
|
3 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Wskaźnik resekcji, wskaźnik zachowania zwieraczy, regresja guza, skumulowana częstość wznów miejscowych i odległych, przeżycie całkowite, toksyczność, jakość życia
Ramy czasowe: 5-letnia obserwacja
|
5-letnia obserwacja
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Śledczy
- Główny śledczy: Rolf Sauer, M.D., Dept. of Radiation Therapy, University of Erlangen, Germany
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Diefenhardt M, Ludmir EB, Hofheinz RD, Ghadimi M, Minsky BD, Fleischmann M, Fokas E, Rodel C. Impact of body-mass index on treatment and outcome in locally advanced rectal cancer: A secondary, post-hoc analysis of the CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. Radiother Oncol. 2021 Nov;164:223-231. doi: 10.1016/j.radonc.2021.09.028. Epub 2021 Oct 4.
- Kosmala R, Fokas E, Flentje M, Sauer R, Liersch T, Graeven U, Fietkau R, Hohenberger W, Arnold D, Hofheinz RD, Ghadimi M, Strobel P, Staib L, Grabenbauer GG, Folprecht G, Kirste S, Uter W, Gall C, Rodel C, Polat B; of the German Rectal Cancer Study Group. Quality of life in rectal cancer patients with or without oxaliplatin in the randomised CAO/ARO/AIO-04 phase 3 trial. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:281-290. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.029. Epub 2020 Dec 28.
- Diefenhardt M, Ludmir EB, Hofheinz RD, Ghadimi M, Minsky BD, Rodel C, Fokas E. Association of Treatment Adherence With Oncologic Outcomes for Patients With Rectal Cancer: A Post Hoc Analysis of the CAO/ARO/AIO-04 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6(9):1416-1421. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2394.
- Kitz J, Fokas E, Beissbarth T, Strobel P, Wittekind C, Hartmann A, Ruschoff J, Papadopoulos T, Rosler E, Ortloff-Kittredge P, Kania U, Schlitt H, Link KH, Bechstein W, Raab HR, Staib L, Germer CT, Liersch T, Sauer R, Rodel C, Ghadimi M, Hohenberger W; German Rectal Cancer Study Group. Association of Plane of Total Mesorectal Excision With Prognosis of Rectal Cancer: Secondary Analysis of the CAO/ARO/AIO-04 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2018 Aug 1;153(8):e181607. doi: 10.1001/jamasurg.2018.1607. Epub 2018 Aug 15.
- Hofheinz RD, Arnold D, Fokas E, Kaufmann M, Hothorn T, Folprecht G, Fietkau R, Hohenberger W, Ghadimi M, Liersch T, Grabenbauer GG, Sauer R, Rodel C, Graeven U; German Rectal Cancer Study Group. Impact of age on the efficacy of oxaliplatin in the preoperative chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy of rectal cancer: a post hoc analysis of the CAO/ARO/AIO-04 phase III trial. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1793-1799. doi: 10.1093/annonc/mdy205.
- Rodel C, Graeven U, Fietkau R, Hohenberger W, Hothorn T, Arnold D, Hofheinz RD, Ghadimi M, Wolff HA, Lang-Welzenbach M, Raab HR, Wittekind C, Strobel P, Staib L, Wilhelm M, Grabenbauer GG, Hoffmanns H, Lindemann F, Schlenska-Lange A, Folprecht G, Sauer R, Liersch T; German Rectal Cancer Study Group. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):979-89. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00159-X. Epub 2015 Jul 15.
- Rodel C, Liersch T, Becker H, Fietkau R, Hohenberger W, Hothorn T, Graeven U, Arnold D, Lang-Welzenbach M, Raab HR, Sulberg H, Wittekind C, Potapov S, Staib L, Hess C, Weigang-Kohler K, Grabenbauer GG, Hoffmanns H, Lindemann F, Schlenska-Lange A, Folprecht G, Sauer R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):679-87. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70187-0. Epub 2012 May 23.
- Schirmer MA, Mergler CP, Rave-Frank M, Herrmann MK, Hennies S, Gaedcke J, Conradi LC, Jo P, Beissbarth T, Hess CF, Becker H, Ghadimi M, Brockmoller J, Christiansen H, Wolff HA. Acute toxicity of radiochemotherapy in rectal cancer patients: a risk particularly for carriers of the TGFB1 Pro25 variant. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1;83(1):149-57. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.05.063. Epub 2011 Oct 12.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
1 lipca 2006
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
1 grudnia 2015
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
1 czerwca 2016
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
5 lipca 2006
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
5 lipca 2006
Pierwszy wysłany (Oszacować)
6 lipca 2006
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
1 sierpnia 2016
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
29 lipca 2016
Ostatnia weryfikacja
1 lipca 2016
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Pokarmowego
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory przewodu pokarmowego
- Nowotwory Układu Pokarmowego
- Choroby przewodu pokarmowego
- Choroby jelit
- Nowotwory jelit
- Choroby odbytu
- Nowotwory jelita grubego
- Nowotwory odbytnicy
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Antymetabolity, przeciwnowotworowe
- Antymetabolity
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Fluorouracyl
- Oksaliplatyna
Inne numery identyfikacyjne badania
- CAO/ARO/AIO-04
- German Cancer Aid (no. 106759)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .